«Достижения ревматологии в XXI веке: перспективы противовоспалительной терапии»
Ревматические заболевания с каждым годом привлекают всё больший интерес. В первую очередь, потому, что они характеризуются фундаментальным значением двух общепатологических процессов – аутоиммунитета и аутовоспаления. С другой стороны – это проблема боли. Мы понимаем, что боль и воспаление взаимосвязаны между собой генетически и клинически. Очень много новых аспектов возникло во время ковида, а также проблем, связанных с постковидным синдромом.
Не буду перечислять основные ревматические болезни, значимые для терапии – иммуновоспалительные, остеопороз и остеоартрит, которые очень распространены. Хочу посвятить своё выступление проблемам классификации, поскольку за последнее время появилось немало важных, интересных данных. Здесь очень важны аспекты взаимоотношения с пациентами, наблюдение отдельных больных. Как ни парадоксально, очень многие фундаментальные вопросы были решены или, по крайней мере, начали решаться именно у постели больного, страдающего тем или иным воспалительным заболеванием.
В этом контексте уже много лет существует классификация аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний. Грань между аутоиммунитетом и аутовоспалением очень тонкая. Если очень коротко, то аутовоспаление – это, в первую очередь, макрофаги, провоспалительные медиаторы, в то время как аутоиммунное заболевание – это активация уже приобретённого иммунитета и, в том числе, гиперпродукция различных аутоантител, которые являются диагностическим маркёром широкого спектра аутоиммунных заболеваний (и, возможно, целого ряда иных заболеваний, которые ранее не рассматривались, как аутоиммунные).
Когда я ещё только начинал, был очень популярен термин «коллагеноз». Была знаменитая монография Е.М. Тарева, в написании которой приняла участие и В.А. Насонова. Речь шла о большой группе заболеваний, характеризующихся синдромом воспаления соединительной ткани. Сейчас мы снова возвращаемся к тому, что каждая нозологическая форма в рамках коллагеноза (я имею в виду волчанку, склеродермию и т.д.) тоже представляют из себя синдромы. Они очень гетерогенные и с точки зрения клинических проявлений механизма патогенеза и прогноза.
Почему это так важно? Потому, что сейчас, несмотря на появление новых, очень серьёзных возможностей противовоспалительной терапии, мы по-прежнему далеки от персонифицированной терапии. По-прежнему удивляемся, почему наши препараты не так эффективны, как бы нам хотелось. А происходит это потому, что в разные периоды любого заболевания могут преобладать различные механизмы его патогенеза.
Каждая медицинская специальность имеет, образно говоря, собственную «визитную карточку». Для ревматологии это – ревматоидный артрит. Не только потому, что это частое и тяжёлое заболевание, но и потому, что практически все противовоспалительные препараты XXI века (как, наверное, и XX-го) разрабатывались именно для лечения ревматоидного артрита, а не волчанки или васкулита. Определение ревматоидного артрита дала много лет назад В.А. Насонова: «Хроническое воспалительное заболевание (синдром?) неизвестной этиологии, характеризующееся деструктивным полиартритом и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов». Она говорила, что ревматоидный артрит – это модель для изучения роли воспаления в развитии заболеваний человека. За последние 20 лет у нас появляется всё больше фактов, доказывающих её правоту. Особенно это стало очевидно в период пандемии COVID-19.
Для лечения ревматоидного артрита, других воспалительных заболеваний разработано много лекарств. Не буду перечислять названия, назову лишь группы: ингибиторы интерлейкина 6, ингибиторы интерлейкина 1, ингибиторы интерлейкина 17, интерлейкина 23, ингибиторы макрофагального колонии-стимулирующего фактора; класс препаратов, который определяется как ингибитор янус киназы; конечно, глюкокортикоиды и другие препараты. В последнее время появилось много новых терминов. Не могу сказать, что я против них, но относится к ним нужно, скорее, как к некоему «сленгу». Например, мы говорим «таргетный препарат». «Таргетный» в том плане, что мы понимаем на какой медиатор воспаления он действует. Но последствия этого воздействия могут быть настолько разнообразными, что способны кардинально отличаться от предполагаемого эффекта.
Ещё один очень важный факт (хотя, возможно, он не произведёт большого впечатления на вас, как на меня и на других ревматологов). Все «антицитокиновые» препараты разрабатывались для лечения ревматоидного артрита, но в настоящее время применяются для лечения широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний. Это само по себе подчёркивает роль ревматологии. И ещё факт, о котором я уже упоминал, рассматривая иммуновоспалительные заболевания не как болезнь, а как синдром: при ревматоидном артрите все «антицитокиновые» препараты независимо от механизма действия обладают примерно одинаковой эффективностью. Что удивительно, поскольку действуют они абсолютно по-разному, но, тем не менее, дают почти одинаковый эффект (либо - отсутствие эффекта).
Концепция фенотипов и эндотипов иммуновоспалительных заболеваний «пришла» к нам из бронхиальной астмы в 2011 г. Очень интересны эндотипы. Мечта ревматолога (да, наверное, и всех врачей, лечащих тяжёлые заболевания) – разделить болезни на субварианты, чтобы чётко понимать, что лежит за клиническими симптомами: какой механизм патогенеза и какой лекарственный препарат будет наиболее оптимальным.
Я уже говорил, что существуют аутовоспалительные и аутоиммунные болезни. В рамках лишь одного ревматоидного артрита мы можем найти все варианты воспалительной патологии: моногенные и полигенные аутовоспалительные и аутоиммунные заболевания. Почему это чрезвычайно важно? Потому, что нам необходимо персонифицировать терапию, выбрать правильный препарат для больного в «правильный» этап его болезни. Отмечу, что решающим доказательством теории о роли воспаления в развитии атеросклероза стал препарат, разрабатывающийся для лечения ревматоидного артрита.
Говоря о сложности взаимодействия цитокинов, принимающих участие в развитии воспаления в рамках, как мы её называем, «цитокиновой сети», надо понимать, что эти цитокины могут не только синтезироваться одними и теми же клетками, воздействовать на одни и те же клетки, но и влияют на синтез друг друга. Иногда даже друг друга ингибируют. Например, ИЛ-1 и ИЛ-6 находятся в чрезвычайно тесной взаимосвязи, оба они ассоциируются с большой группой заболеваний. Мы знаем, что запускается воспалительный процесс, связанный с активацией врожденного иммунитета гиперпродукции ИЛ-1, а это, в свою очередь приводит к гиперпродукции ИЛ-6. Итогом может стать атеросклероз или тромбоз.
Хотел бы кратко напомнить о достижениях, которых удалось достичь за последние 70 с лишним лет. 1948 г. – Ф. Хенчу вручают Нобелевскую премию за открытие глюкокортикоидов. В 2002 и 2010 гг. появляются ИЛ-1 и ИЛ-6 – препараты, специально разработанные для лечения ревматоидного артрита. В 2020 г. набирает силу ковид: высокая смертность, разочарование в ИВЛ и иных способах лечения. Приходит понимание того, что тяжёлое воспаление приводит к повышенной летальности. Состоялось очень интересное исследование Recovery, которое привело сразу к нескольким важным выводам. Во-первых - глюкокортикоиды, как препараты номер 1 для лечения гипервоспаления. Казалось бы, банально, но ведь в начале пандемии глюкокортикоиды позиционировались как препараты, которые нельзя назначать ни в коем случае. Это было написано во всех рекомендациях. Меня это удивляло, поскольку мы применяли глюкокортикоиды при лечении именно гипервоспалительных тяжёлых осложнений ревматических заболеваний. Второе – включение во все рекомендации (в том числе – в российские) ИЛ-6 и JAK. Причём, оба препарата работают только в комбинации друг с другом. Получается, что от ковида человечество спасли ревматологи, поскольку если бы не было всего этого 70-летнего опыта и разработки противовоспалительной терапии, наверное, было бы куда сложнее справиться с тяжелыми последствиями пандемии.
Ревматология продолжает бурно развиваться, она аккумулировала очень многие достижения фундаментальных и клинических исследований. Но должен сказать, что успехи фармакологии обогнали наше понимание того, как нужно лечить. Обычно бывало наоборот: мы понимали, как лечить, но было нечем. А сегодня – просто море лекарств, а прогресса, которого хотели достигнуть, мы всё-таки не достигаем, поскольку, как и раньше, действуем методом проб и ошибок. Хотя есть и внушительные успехи: мы достигаем ремиссии у 50-60% больных. Но всё-таки пока недостаток наших знаний, в том числе – фундаментальных и клинических, не дают возможности достигнуть желаемого прогресса.

Полная запись доклада Е.Л. Насонова:
https://www.youtube.com/watch?v=AGQI6LQ955Y