Расскажу об опыте моих коллег и опыт собственных исследований, накопившемся за последние два года. SARS-Cov-2 – это одноцепочный РНК-содержащий вирус из семейства Corona-viridae, он близок к предшествующим коронавирусным инфекциям. Ключевой момент в патогенезе болезни – выбор «мишени» через рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2), причём аффинность этого вируса в отношении этого рецептора в 10-20 раз выше, чем у SARS-Cov. Это существенно, поскольку рецептор к АПФ2 (согласно данным исследования 2007 г.) содержится почти во всех тканях организма, в первую очередь – в дыхательных путях: в начальном отделе респираторного тракта, в бронхиальной выстилке слизистой оболочки, альвеолярной выстилке и т.д. Это объясняет, почему вирус имеет такое сродство к целому ряду органов, выходя за пределы лёгких.
Механизм реакции с рецептором АПФ2 довольно сложный, поскольку в рецепторе есть связанный и растворимый компоненты. Растворимый компонент – своего рода защитная реакция, он выделяется в окружающую среду и перехватывает вирус, блокируя его и не давая возможности внедриться в мембрану клеток. Процесс происходит с участием металлопротеиназы, расщепляющей тканевую мембраносвязанную форму. Но с избыточном количеством вируса он не справляется, тогда происходит связь вируса с рецептором АПФ2. Здесь играет отрицательную роль и фермент трансмембранной сериновой протеазы. Всё это приводит к тому, что вирус инкорпорируется внутрь мембраны, а затем – и внутрь клетки. После чего происходит избыточная активация иммунной системы, в сыворотке крови повышается уровень маркеров воспаления (среди них самую отрицательную роль играет IL-6). В итоге всё это приводит к цитокиновому шторму.
Почему особо выделяю роль IL-6? Потому, что он активирует систему свёртывания и подавляет фибринолитическую систему, приводя к повреждению эндотелия сосудов лёгких и периферических сосудов, становясь важным фактором гиперкоагуляции. К последней может присоединиться и антифосфолипидный синдром, усугубляющий этот процесс. В итоге, как мы знаем, удлиняется протромбиновое время, повышается уровень D-димера и фибриногена в сыворотке крови, что приводит к развитию ДВС-синдрома. Хотя мне больше нравится термин ТГС-синдром: на мой взгляд, он более правильный, поскольку происходит не только свёртывание крови, но одновременно и повышенная кровоточивость, повышенная проницаемость сосудов с кровоизлияниями. Поэтому термин тромбогеморрагический синдром (ТГС-синдром), полагаю, лучше отражает сущность процесса.
Анализируя показатели частоты смертельных осложнений (непосредственных причин смерти) от ковида с 20.03 по 22.05.2020 г. по данным, представленным департаментом здравоохранения Москвы, мы увидим, что 90% случаев – это лёгочные поражения, ОРДС (острая дыхательная недостаточность). На втором месте – тромбоэмболия лёгочной артерии (6%). Среди других причин – сепсис, инфаркт миокарда, ишемический инфаркт мозга, гангрена кишечника.
Если посмотреть на динамику основных осложнений, то в «первую волну» коронавируса (с 1.03.20 по 1.06.20) частота инсульта среди заболевших была незначительна, во «вторую волну» (с 1.10.20 по 31.01.21) – резко увеличилась и оставалась довольно значительной в «третью волну» (с 1.06.21 по 31.08.21). Это очень настораживающий фактор. Частота тромбоэмболии лёгочной артерии после «первой волны» снизилась, а вот частота инфаркта миокарда – и это тоже зловещий признак! – повышалась с каждой новой волной. Настораживает также и неуклонный рост сепсиса от волны к волне. Эти цифры заставляют задуматься.
О коморбидных болезнях вы хорошо знаете: гипертония, идущая рука об руку с ишемической болезнью сердца, сахарный диабет, ожирение и т.д. Эти больные оказываются в группе риска при распространении ковидной инфекции.
А сейчас перейду к характеристике морфологических поражений, опираясь на опыт своих коллег – М.В. Самсоновой, А.Л. Черняева, Л.М. Михалёвой, О.В. Зайратянца, О.Д. Мишнева – и собственными данными. Мы накопили огромный материал, которого нет нигде в мире, он поистине безбрежный.
То, что клиницисты выявляют так называемые «матовостекловидные» очаги поражения в лёгких, вам известно. Но что мы находим при вскрытии? Проявления тромбогеморрагического синдрома: множественные кровоизлияния в жировой клетчатке переднего средостения и кровоизлияния в плевре. Они имеются на поверхности плевральной ткани, а когда мы разрезаем лёгкое, оно имеет вишнёво-красный цвет за счёт пневмонии с геморрагически выраженным компонентом. Основная часть лёгких поражена, практически выключена из процессов газообмена. Тромбы, как червячки, вылезают наружу из кровеносных сосудов. Они могут наблюдаться даже в лёгочной артерии.
В лёгких мы видим морфологические проявления острой дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома в многообразных проявлениях. Одним из ранних проявлений является выраженный внутриальвеолярный отёк: отёчная жидкость, тромбы, скопление клеток воспалительного инфильтрата в альвеолярных перегородках и множественные кровоизлияния. Также мы видим массивное слущивание выстилающего просвета альвеолярного эпителия, он буквально сползает пластами наряду с клетками воспалительного инфильтрата. И опять тромбы, и снова повышенное кровенаполнение сосудов, как проявление воспалительного процесса.
Если присмотреться к воспалительному инфильтрату, это, в основном, лимфоциты, макрофаги. Причём, очень большое количество гигантских, многоядерных макрофагов. Это «крик отчаяния» макрофагов, которые не могут справиться с инфекцией. Когда им это не удаётся, макрофаги начинают объединяться в ассоциации, образуя многоядерные образования. В качестве примера могу привести гигантские клетки при туберкулёзе, которые не могут «переварить» возбудителя болезни и образуют многоядерные клетки.
Среди альвеолярных клеток эпителия появляются гигантские, уродливого вида клетки, это – признак вирусного поражения, цитопатический эффект вируса на альвеолярный эпителий. Это не специфический признак коронавируса: подобное мы наблюдаем и при гриппе. Тем не менее, такие клетки имеют диагностическое значение. Ещё один характерный признак альвеолярного поражения лёгких – гиалиновые мембраны, выстилающие контуры альвеол. Нарушается газообмен, понижается сатурация.
И ещё один интересный феномен – пролиферация альвеолоцитов II типа. В отличие от альвеолоцитов I типа, они не участвуют в газообмене, у них иная функция. Обычно они разбросаны в небольшом количестве среди альвеолоцитов I типа, но при ковиде начинают их активно замещать, мешая газообмену.
Интересно, что уже через 7-8 суток от начала болезни выявляется пролиферативная (вторая, поздняя) фаза альвеолярного повреждения. Обратите внимание на этот срок. Что такое 7 суток? Для гриппа или другой аденовирусной инфекции это, в принципе, «разгар процесса», а при ковиде - начинается процесс фиброза, в альвеолярных перегородках возникает фиброзная ткань. Нормальный газообмен через такую перегородку осуществляться не может. Очень раннее развитие фибропластических реакций. Это уже признаки хронизации процесса. Начиная с 7 дней, и в последующие дни развивается выраженный фиброз альвеолярных перегородок со склеротическими изменениями. Легкие исключаются из газообмена, довольно долго сохраняются тромбы.
Мы говорили о лёгких, но ужас в том, что коронавирусная инфекция, начинавшаяся как прерогатива пульмонологов, считаясь пульмонологической формой патологии, выходит за пределы лёгких, поражая жизненно важные органы – сердце, головной мозг, печень, почки. Связано это, конечно, с тем, что повреждается эндотелий кровеносных сосудов. Так, например, в сердце мы наблюдаем ранние ишемические изменения – острую ишемию миокарда, связанную с повреждением кровеносных сосудов, ведущая к инфаркту миокарда. Число случаев этого осложнения, как мы говорили выше, усиливается от одной волны короновируса к другой. Причём, страдают не только пожилые, но и люди среднего возраста, и молодые. Это уже не относится к классическим проявлениям ишемической болезни в виде инфаркта миокарда: это - осложнения, связанные с тромбозами, свойственными коронавирусной инфекции, и с поражением кровеносных сосудов.
Поражается не только миокард, но и эндокард, и перикард. Особенно серьёзны поражения эндокарда: мы видим лимфоидные инфильтраты в эндокарде, тромбоэндокардит. Они очень опасны, вызывая вторичные гангренозные изменения и инфаркты, в том числе – инфаркты головного мозга. И опять же страдают кровеносные сосуды, происходит деструктивно-продуктивный тромбоваскулит мелких веточек коронарных артерий - резко отёчная стенка, слущенный эндотелий с воспалительным инфильтратом. Именно с поражением сосудов связаны ишемические изменения и развивающиеся инфаркты.
Е.А. Коган в своей публикации показала присутствие антигенов коронавирусной инфекции, которые она обнаружила в клетках воспалительного инфильтрата, а также в эндотелии кровеносных сосудов. Это шипиковый антиген, spike-белок SARS-CoV-2, всё это объясняет поражение сосудов. Именно по сосудам идёт этот патологический процесс, поражая жизненно важные органы, увеличивая число инсультов, связанных с васкулитами.
Готовясь к этому выступлению, я нашёл недавнюю публикацию авторов из Кембриджского университета. Они не обнаружили spike-белок SARS-CoV-2 в мозговой ткани, но зато очень много его оказалось в эпителиальных клетках сосудистого сплетения. Факт очень интересный и заставляет задуматься, хотя и требует дальнейших исследований и подтверждений.
Тяжёлые повреждение вирус наносит печени, вплоть до жировой дистрофии с множественными кровоизлияниями, в основе которых опять-таки лежит повреждение кровеносных сосудов. Следствием этого могут быть очаговые некрозы гепатоцитов центра печени. Подобные вещи мы наблюдаем при развитии алкогольного гепатита, но развитие таких симптомов и их тяжесть при вирусной инфекции нас поражает.
Изменения в почках при коронавирусной инфекции могут приводить к развитию некротического нефроза, острой почечной недостаточности, некрозу эпителия извитых канальцев.
Хотелось бы также обратить ваше внимание на ряд вопросов, ставящих в недоумение нас, патологоанатомов. Прежде всего, удивляет нарушение временной конструкции клеточно-тканевых реакций - то, что называется дисхронией. Уже через семь дней фибропластические процессы в лёгких очень активны. Описано очень много случаев кардиосклероза у молодых людей, хотя обычно он встречается у лиц пожилого возраста. Эти клеточные реакции появляются очень рано, они сдвигаются по времени.
Приведу пример из собственной практики. Я вскрывал женщину, перенесшую коронавирусную инфекцию в мае 2020 г. В августе она поступила в больницу с нарушением мозгового кровообращения. Её положили в паллиативное отделение, о пневмонии даже мысли не было. Однако на вскрытии мы обнаружили пятна на её лёгких – множественные кровоизлияния и множественные фиброзные прослойки между ними. При микроскопии лёгкого мы увидели обширные очаги фиброза, следы бывших кровоизлияний в виде скопления сидерофагов, множественные тромбы и даже небольшие воспалительные клеточные инфильтраты. Казалось, процесс уже «заглох», пневмонию пациентке не диагностировали, однако при вскрытии мы обнаружили признаки продолжавшихся пневмонических изменений и выраженный склеротический процесс. Временной сдвиг склеротических процессов удивляет нас потому, что уже через 3-4 месяца после перенесённой ковидной инфекции наблюдается резкий пневмосклероз вплоть до развития цирроза лёгкого. Подобное мы наблюдаем при вскрытии больных туберкулёзом. Но ведь развитие цирроза лёгкого у них может происходить в течение 5, 10, 15, а то и 20 лет, а здесь прошло всего 3-4 месяца – и такие тяжёлые цирротические изменения. Столь бурный процесс прогрессирования вызывает недоумение и, конечно, требует объяснения.
Ещё один вопрос – нарастание сепсиса. Допустим, септическая селезёнка. В нормальном виде она весит 100-150 гр., а септическая – 200-300. При этом она делается совершенно дряблой, при разрезе мы зачастую видим киселеобразную массу. В связи с этим встаёт вопрос о выделении вирусного сепсиса. Не знаю как у терапевтов, но в нашей отечественной патологоанатомической среде существование вирусного сепсиса всегда отрицалось. Мы признавали лишь сепсис бактериальной инфекции и грибковый сепсис, но во всём мире вирусный сепсис признаётся и, наверное, ковид поставил нас перед необходимостью признания его существования.
В связи с этим я, по аналогии, вспоминаю демонстрации, которые показывал А.И. Воробьёв на докладе о сепсисе у больных с гематологическими онкологическими заболеваниями. На фоне массированной антибиотиковой терапии они были абсолютно стерильны, не было ни одного микроба. Тем не менее, он находил тромбогеморрагический синдром и другие проявления, позволяющие ставить сепсис. Вот такой, образно говоря, «стерильный сепсис». Словом, вопрос существования вирусного сепсиса остаётся дискуссионным.
Я уже говорил какую настороженность вызывает бурное развитие склеротических изменений, ставящее нас в тупик. Я присутствовал на учёном совете кардиологического центра, на котором делала доклад доктор биологических наук Е.В. Сёмина. Доклад меня очень заинтересовал, его тема – «Механизмы развития фиброза лёгких с участием активаторов плазминогена при патогенезе коронавирусной инфекции». Е.В. Сёмина делает очень интересные выводы. По её мнению, связывание и проникновение вируса SARS-CoV-2 в эпителиальные и эндотелиальные клетки зависит от активности системы активаторов плазминогена. Снижение уровня плазминогена/плазмина и увеличение IL-17 у больных ковидом приводит к накоплению урокиназы (неактивной) в ткани лёгкого. Её высокое содержание (это наиболее важный момент!) индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в ткани лёгкого: увеличивается экспрессия IL-6 и транскрипционных факторов эпителиально-мезенхимального переход в ткани лёгкого. ЭМП является причиной развития фиброза. Очень интересный факт, буквально тема для диссертации. Возникает гипотеза - лечение COVID-19 и профилактика осложнений путём восстановления системы плазминогена. Эта гипотеза нуждается в дальнейшем изучении.