Я хотел бы с позиции клинического фармаколога рассказать о том, что сегодня происходит с попытками индивидуализировать применение антитромботических препаратов.
Ещё в 1960-е гг. академик Б.Е. Вотчал в своей книге, посвящённой клинической фармакологии, писал о необходимости формировать фармакологическое мышление у постели больного. Сегодня клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии особенно актуальны при применении лекарственных препаратов со следующими характеристиками: широкое применение, узкий терапевтический диапазон, серьёзные НПР, необходимость контроля за безопасностью, индивидуальная чувствительность и значимые межлекарственные взаимодействия.
Когда пришёл COVID-19 клинические фармакологи (особенно при работе с пожилыми пациентами) столкнулись с рядом проблем. Например, с широким применением лекарственных препаратов «off label», в том числе под влиянием фейковых новостей и при самолечении. Другая проблема - полипрагмазия, точнее, её обострение, как в отношении самого ковида, так и в отношении больных с полиморбидными патологиями и пожилых пациентов. Кроме того, оказалось, что при ковиде у пациентов может изменяться фармакокинетика (фармакодинамика) лекарственных препаратов. На эту тему было опубликовано несколько научных исследований. Так, например, итальянцы сравнили концентрации прямых оральных антикоагулянтов у пациентов, поступивших в больницы с сильным цитокиновым штормом. Оказалось, концентрации у болевших ковидом были в 10-20 раз выше, по сравнению с концентрациями, образно говоря, «вне ковида». Разумеется, при этом повышался риск нежелательных лекарственных реакций, что отражалось на клинических результатах.
Проанализируем динамику потребления прямых оральных антикоагулянтов в России за последние годы – ривароксабана, аликсабана и дабигатрана. С 2020 г. продажи ривароксабана возросли почти в два раза, а двух других препаратов – в полтора. Этот тренд сохранялся и в 2021 г. при этом многие врачи выписывали данные препараты пациентам без учёта риска кровотечений, печёночных, почечных осложнений и т.п. Мы предполагали возможность клинических последствий, и они последовали, например, в виде желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). С 2017 по 2019 гг. в Москве доля летальных исходов от ЖКК среди всех госпитализированных пациентов с этой проблемой составил 1,2 – 1,3 (это данные главного хирурга Москвы, академика А.В. Шабунина). В 2020 г. смертность возросла до 1,76 (+35%), а в 2021 – составила 1,54. Несомненно, что отчасти (подчеркну – отчасти!) это связано с более широким применением антитромботических препаратов в данный период времени.
Наши врачи, зная инструкции и клинические рекомендации, зачастую отклоняются от них. Мы провели исследование, посвящённое соблюдению клинических рекомендаций по антикоагулянтной терапии у пациентов элитной многопрофильной больницы, располагающей высококвалифицированными врачами и великолепным лекарственным обеспечением. Выяснилось, что отклонения от клинических рекомендаций и инструкций допущены у 21% пациентов с фибрилляцией предсердий (выбор доз препаратов и т.п.), а в случае тромбоза глубоких вен врачи отклонялись от предписанных норм в 51% случаев. Больше всего отклонений допускали терапевты и хирурги, которые забывали сменить дозу ривароксабана 15 мг два раза в день на 21-й день лечения, назначали ненужный режим дозирования, увеличивая риск кровотечения, и т.д.
Как же сделать антитромботическую терапию безопасной? Первое, что приходит в голову – повысить приверженность врачей клиническим рекомендациям и инструкциям. Ведь федеральное законодательство чётко формулирует: «Медицинская помощь оказывается… на основе клинических рекомендаций». Они разрабатываются профессиональными сообществами по определённому алгоритму, утверждены Минздравом РФ и закономерно являются основой оказания медицинской помощи. Однако нередко возникают поистине удивительные ситуации. При тестировании врачей на знание клинических рекомендаций, они могут написать всё на «пятёрку», но, когда начинаешь проверять их истории болезни, как они применяют свои знания на практике, происходит «когнитивный диссонанс»: выявляется масса нарушений и отклонений, в том числе совершенно необоснованных.
В медицинском центре Банка России уже давно ведётся разработка концептуальной модели автоматизации клинических рекомендаций. Они загружаются в компьютерную программу, после анализа истории болезни пациента (эпикриз составляет врач) система выдаёт протокол возможных клинических решений. Профилактика внутрибольничных венозных тромбоэмболических осложнений (ВГ-ВТЭО) с использованием информационных технологий продемонстрировала впечатляющие результаты: с 2015-го - год внедрения системы поддержки принятия решений (СППВР) - по 2019 г. число таких осложнений сократилось в 2,5 раза.
Кроме того, внедрение информационных технологий изменило структуру назначения антикоагулянтов пациентам с тромбозом глубоких вен (ТГВ). Если до внедрения СППВР врачи предпочитали назначать им низкомолекулярные гепарины (НМГ), то после – стали превалировать пероральные препараты. Это способствовало сокращению количества ошибок в плане следования клиническим рекомендациям. Не стоит забывать и об экономических последствиях: за счёт сокращения назначения НМГ снизились прямые затраты на терапию антикоагулянтами одного пациента с ТГВ (с 11 800 до 5 430 руб.). Однако, анализируя кровотечения при применении прямых оральных антикоагулянтов в многопрофильном стационаре, выяснилось, что лишь 35% случаев оказались связаны с отклонениями от клинических рекомендаций и инструкций, а основной причиной стала индивидуальная чувствительность пациентов к антикоагулянтам. Врачи о них не знали и не учитывали, однако о подобных особенностях пациентов могут просигнализировать специальные биомаркеры, способные спрогнозировать ответ организма на лечение, эффективность самого лечения, а также возможные побочные реакции. Такие биомаркеры (или идентификаторы) являются основой персонализированной медицины, что зафиксировано в приказе Минздрава РФ N 186 от 24.04.2018 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины».
В нашей академии мы сейчас разрабатываем биомаркеры, предсказывающие индивидуальные процессы фармакокинетики. Напомню, что концепция персонализированной медицины «загружена» в основные стратегические документы развития здравоохранения в РФ, у нас уже все ей занимаются. Сегодня самый модный термин – «пациентоориентированная медицина», как будто до этого наша медицина была «пациентоДЕЗориентированной». Это позволяет оформлять различные проекты, выигрывать гранты. Кстати, стратегия научно-технологического развития РФ (2016 г.) провозглашает переход к персонализированной медицине, в том числе, за счёт «рационального применения лекарственных препаратов». Писали не мы, но очень приятно, что такая формулировка есть.
Переход от реактивной медицины к персонализированной – это, конечно, мечта. Что такое «реактивная медицина»? Есть клинические рекомендации по лечению гипертензии, есть рекомендованные препараты. Начинают разбирать комбинации препаратов, дозу, а болезнь прогрессирует, риски высокие. И здесь очень помогли бы биомаркеры, способные подсказать какая комбинация и в какой дозе нам поможет для достижения целевого уровня артериального давления. Риски будут меньше, и больному станет хорошо.
С точки зрения клинической фармакологии именно концентрация лекарственного средства в организме пациента представляет особую важность. Если нет кровотечений и тромбозов – значит всё замечательно. О том, что технологии персонализированной медицины должны позволить «управлять судьбой лекарства в организме пациента», ещё давно говорили наши учителя, например – завкафедрой фармакологии, ректор 3-го Меда К.М. Лакин. А сделать это позволяют бииомаркеры.
Мы разрабатываем фармакогеномные и фармагенетические маркеры, которые уже применяются на практике и дают результаты: определение мелких нуклеотидных изменений в генах, копирующих продукты, участвующие в фармакогенетике или фармакодинамике (рецепторы и другие молекулы-мишени). И здесь ПЦР и секвенирование нового поколения (слова, которые ранее казались какими-то «космическими») сегодня становятся всё более и более доступными, их стоимость уменьшается с каждым годом. Большие надежды возлагаем на фармакоэпигеномные биомаркеры.
Подобные исследования интересуют всех, на государственном уровне есть программа внедрения генетических исследований. Отрадно, что на проводимом год назад совещании у президента РФ на эту тему говорилось, что одним из наиболее востребованных направлений в этой области является фармакогенетика.
Разработки в области персонализированной фармакотерапии уже давно являются одной из тем междисциплинарной «вузовской» науки в РМАНПО, ей занимаются почти все её кафедры и направления – офтальмологи, хирурги, онкологи, психиатры, наркологи. Поэтому перечень разработанных нами препаратов очень широк. Их разработка осуществляется по определённой методологии. Прежде всего, определяется проблема, которую хотим решить. Например, мы собрали регистр пациентов с кровотечениями при применении прямых оральных антикоагулянтов и базу ДНК этих пациентов. Для чего? Для того чтобы в дальнейшем проводить ассоциативные исследования, выбирая биомаркеры. Затем – делаем модели прогозирования, учитывающие как биомаркер, так и другие параметры. Потом проверяем полученные алгоритмы в условиях реальной клинической практики: оцениваем эффективность, снижение побочных реакций, проводим экономический анализ. К сожалению, такие исследования обычно небольшие, поскольку финансируются, как правило, из грантов, поэтому мы сами пытаемся усилить доказательную базу и проводить метаанализ, внедрять через образовательные программы, «погружать» эти технологии в клинические рекомендации.
Одна из последних наших публикаций – неописанные ранее полиморфные маркеры нескольких генов, которые у пациентов старше 80 лет прогнозируют высокие концентрации ривароксбана. Другая публикация 2022 года – о полиморфных маркерах, прогнозирующих развитие кровотечений у пациентов с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий.
Большие надежды мы возлагаем не только на фармакогенетику, но и на плазменные микро-РНК. Рассказывать о них можно долго, но если коротко - по концентрации этого вещества можно косвенно судить о работе того или иного гена. Оно регулирует экспрессию генов. Нами было выбрано несколько кандидатных циркулирующих микро-РНК, экспрессия которых была связана с биотрансформацией и транспортизацией лекарств. Оказалось, что определённые микро-РНК могут прогнозировать задачи препарата, особенности фармакокинетики и фармакодинамики. В итоге – определять по этой активности эффективность и безопасность лекарственных средств. Помимо этого, в практику внедряются схемы и алгоритмы в виде компьютеризированных систем принятия решений.
Подобные алгоритмы, конечно же, должны учитывать и этническую чувствительность к антитромботическим препаратам. С этой целью создан фармакогенетический атлас Российской Федерации, благодаря которому можно определять дозировку тех или иных препаратов для представителей разных народов России.
Но возникает вопрос: готовы ли наши врачи применять фармакогенетическое тестирование в своей практике, и что препятствует её внедрению? Мы провели большой опрос о перспективах фармакогенетики для выбора антитромботических препаратов, в котором участвовали кардиологи, врачи общей практики, терапевты. Более половины ответили, что не готовы её внедрять, причём основным недостатком видят не высокую стоимость, а отсутствие подходов в клинических рекомендациях и отсутствие компетенции.
По поводу компетенции наша академия организовала соответствующие мероприятия: уже семь лет проводятся школы для молодых учёных по фармакогенетике, пытаемся внедрить эти технологии в образовательные программы академии (у нас 4 тыс. программ повышения квалификации, которые реализуют 200 кафедр и 4 филиала в Пензе, Иркутске, Новокузнецке и Казани). Вскоре планируем запустить ряд программ по применению генетических технологий для персонализированного ведения пациентов в плане профилактики, диагностики и лечения. В этом проекте принимали участие 17 кафедр и 16 программ обучения. Продолжаем выпускать книги о клинической и прикладной фармакогенетике. Кроме того, разрабатываем мультиплексные ПЦР-панели для фармакогенетического анализа с целью трансфера и коммерциализации ФГ технологий. В некоторых стационарах уже активно применяются фармакогенетические карты. Ядром исследований является наш НИИ молекулярной и персонализированной медицины РМАНПО, в котором сосредоточена очень талантливая молодёжь. Они активно работают с кафедрами, филиалами, другими организациями в рамках госзаданий.
Всё это - будущее, которое для антитромботической терапии представляется весьма актуальным. Мы приблизились к тому, о чём писал академик Б.Е. Вотчал ещё в 1961 г.: «Тщательное взвешивание показаний и противопоказаний, оценка предполагаемой чувствительности больного, тщательный клинический и лабораторный контроль являются необходимыми условиями эффективной антикоагулянтной терапии».