«Только сейчас мы начинаем видеть свет в конце тоннеля»

Я подведу итоги нашей двухлетней деятельности в области постковидного синдрома. В ходе нашего разговора будут неоднократно звучать слова «впервые» и «гипотеза». Возможно, они для нас непривычны: мы ведь привыкли к большим исследованиям, рандомным выборкам, группам сравнения и т.д., но на сегодняшний день высокодоказательными исследованиями мы не располагаем.
Итак, впервые термин «постковидный синдром» был предложен нами в июле 2020 г.: мы сформулировали его как тему вебинара, рассказали про патогенез. В июле-сентябре 2020 г. описали образ болезни, её симптомы и проявления, а затем – валидизировали и преобразовали в симптом-чекер, через который прошли тысячи больных. К слову, я не знаю другого подробного описания постковидного синдрома.
В июле-сентябре 2020 г. мы сформулировали гипотезу о том, что постковидный синдром – преимущественное поражение различных отделов нервной системы, связанное с тромбоваскулитом. Это своеобразный ДВС-синдром с аутоиммунным компонентом. Мы пришли к этому выводу, основываясь на наблюдении за больными с острым ковидом. Было понятно, что это одна и та же болезнь: сначала – острый период, обусловленный вирусом, затем – некий повторный, уже с вирусом напрямую не связанный. Примерно, как при синдроме Гийена-Барре, который начинается после того, как прошла волна острой инфекции. Понимая, что в основе постковидного синдрома лежит тромбоваскулит, мы предложили лечить его оральными антикоагулянтами. С лета 2020 г. мы таким образом и лечим больных, которые к нам обращаются.
Надо сказать, задача оказалась непростой. О постковидном синдроме на тот момент предпочитали вовсе не упоминать, он не был представлен в классификации ВОЗ. Нам говорили, что мы его выдумали. Но мы настойчиво доказывали свою правоту, списывались с экспертами в других странах, подготовили материал для ВОЗ. Хотя критика идёт со всех сторон – от врачей, чиновников, от многих больных постковидным синдромом (среди них попадается немало людей неуравновешенных) и сидящих в интернете «диванных экспертов», которые вообще ничего не понимают в медицине, но хотят «хайпа». Так, например, группа «Нетипичный коронавирус» на заре коронавирусной эпопеи многое сделала для изучения проблемы, но затем превратилась в позорное сборище дилетантов. Если посмотреть, как они лечатся – волосы встают дыбом. А что они пишут! Якобы все, кто обращался к Воробьёву, называют его «мошенником» и «шарлатаном»; что наша работа – «бизнес на отчаявшихся людях» и т.п. Мы все сейчас оказались в информационных пузырях, ощущаем ненависть, особенно - исходящую из соцсетей, но к этому нужно относиться спокойно.
К сожалению, соцсети сегодня играют огромную роль, они стали единственным источником продвижения идей и технологий, и деться от них просто некуда. Мы учимся, как с ними работать. Нужно сказать: очень много людей пишут нам благодарности - ведь мы реально им помогаем. И это при том, что начинали мы движение в полной темноте, и только сейчас, получив определённый опыт, начинаем видеть свет в конце тоннеля. Самое важное и приятное то, что высказанные нами гипотезы нашли своё подтверждение. Мы сейчас находимся на стадии формирования новых гипотез и понимаем, что идем в верном направлении.

«Наличие «образа болезни» у больного является основанием для диагноза»

Когда весной этого года произошла вспышка омикрона, мы высказали предположение о грядущей вспышке постковидного синдрома, поскольку количество больных омикроном в 10 раз превышало число заболевших острым ковидом в предыдущий период. К сожалению, пока нет статистических и эпидемиологических данных, чтобы утверждать это определённо.
Тема не менее, мне довелось читать лекцию на тему омикрона, как предчтечи постковидного синдрома. Проблема в том, что постковидный синдром не зависит от тяжести самого ковида. Он чаще появляется у тех, кто легко перенёс сам ковид, а не лежал, допустим, в реанимации или был госпитализирован. Поэтому есть вероятность возникновения после лёгкого омикрона большой вспышки постковидного синдрома.
Свою деятельность мы всегда отмечаем в виде рекомендаций. Первые вышли весной 2020 г., они были посвящены, в первую очередь, острому ковиду. О постковиде тогда речь не шла, но много говорилось про ДВС-синдром, антикоагулянты. Многое мы перенесли в следующие рекомендации, которые появились в конце весны-начале лета 2021 г. На нашем сайте они набрали свыше 150 тыс. просмотров. В составлении рекомендаций принимали участие 17 профессоров, 4 академика и члена-корреспондента РАН, 2 ректора вузов из России и 6 зарубежных стран.
В рекомендациях мы впервые чётко зафиксировали определение постковидного синдрома. Это состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, кожными васкулитами, а иногда – психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов, не имеющими иных клинических объяснений.
Эпизод острого ковида выявляется либо на основании анамнеза, либо лабораторно или инструментально подтверждённый. Но, к сожалению, не у всех больных мы сегодня можем чётко подтвердить наличие ковида. Ещё раз напомню, что постковидный синдром бывает и после лёгкого течения ковида: человек может даже не вспомнить как два месяца назад чем-то болел. Это проблема диагностики, и здесь мы, увы, ничего не можем сделать.
В рекомендациях МГНОТ перечислены поражения центральной, периферической и вегетативной и метасимпатической нервной системы. Основные - слабость, нарушения зрения и слуха, головокружения. Далее – когнитивные нарушения, эмоционально-поведенческие расстройства, нарушения сна, двигательные и чувствительные нарушения. Иногда – нарушения мозгового кровообращения. И ещё около 20 частых симптомов. Поражения метасимпатической нервной системы выражается в нарушениях кардиоваскулярного и энтерального сегментов, дыхательной дисфункции и дисфунцкии мочеотделения. Гормональная дисфункция выражается в изменении статуса щитовидной железы, нарушении менструального цикла и нарушении половых функций у мужчин. Болевой синдром проявляется болями в мышцах, костях и суставах. И, наконец, нарушение терморегуляции.
Кроме того, в наших рекомендациях перечислены семь вариантов поражения кожи и её придатков, поражения органов и систем, отдельные симптомы аутоиммунных реакций (синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера, Кавасаки-подобный синдром и др.). Рассмотрен и ипохондрический вариант постковидного синдрома, когда самой болезни вроде бы и нет, но различные психические состояния превалируют в клинике. Честно говоря, мы плохо понимаем, что нам с такими больными делать, хотя, по идее, они нуждаются в психолого-психиатрической помощи. Однако такие больные не готовы идти ни к психиатру, ни к психологу, считая подобное обращение чем-то унизительным для себя.
Назову наиболее частые симптомы у больных с постковидным синдромом: слабость (81,3%); нарушения сна (73,1%); стали хуже соображать, туман в голове (71,1%); беспричинная тревога (64,7%); боли в мышцах и костях (62,8%); сердцебиения и нарушения ритма (59,6%). Кроме того, более половины больных сталкиваются с нарушениями регуляции температуры тела, депрессией, нарушением зрения, выпадением волос, нарушением слуха и потенции. Относительно редкие симптомы у больных с постковидным синдромом – учащённое мочеиспускание, понос, потеря обоняния, нарушения менструального цикла. Эти симптомы (каждый) примерно у 10-20% наших пациентов. В рекомендациях МГНОТ подробно представлена вся картина болезни, весь образ болезни.
Нам часто задают вопрос: что подтверждает наличие постковидного синдрома, особенно если нет эпизода острой инфекции? Но ведь многие болезни не имеют чётких инициирующих эпизодов. Например, синдром Гийена-Барре может возникнуть как после инфекции, так и без неё. А вот если появляется общность клинической картины - то, что мы называем «образ болезни» – это очень важно. И мы с помощью нашего опросника с очень высокой степенью чувствительности (89,5%) «вытягиваем» из больного симптомы. Например, больная жалуется на нарушение менструального цикла, а мы начинаем спрашивать про головные боли, шум в ушах, расфокусировку зрения, лимфоузлы, кожные высыпания… Словом то, о чём обычный врач-гинеколог точно спрашивать не будет. И выясняется, что есть у неё один симптом, другой, третий… В итоге складывается картина болезни.
Кроме того, мы имеем чёткие органические признаки заболевания, не вызывающие никаких сомнений. Например, лимфоаденопатия – мы же не можем её придумать. У 15% больных есть увеличенные лимфоузлы. С выпадением волос возникают вопросы: они могут выпадать при шизофрении, депрессии и системной красной волчанке. Почему я обратил на это внимание? Сегодня психиатры говорят о том, что и шизофрения (а, возможно, и депрессия) – это воспалительное заболевание, органическая патология.
Также существуют лабораторные изменения и – главное! – изменения при проведении дополнительных исследований, в первую очередь – при электромионейрографии. Несколько хуже с МРТ, поскольку у нас нет доступа к хорошему МРТ, а на плохом мы практически ничего не видим. Но это уже вопрос дальнейших практических исследований. Поэтому мы утверждаем: само по себе наличие «образа болезни» у больного является основанием для диагноза. И это не требует никаких лабораторных подтверждений.
Другой часто встречающийся вопрос – чем подтверждать диагноз? Первое – воспаление и аутоиммунный процесс, это лабораторные изменения. Тромбоваскулит – тоже лабораторные изменения. Можно (и нужно) посмотреть морфологию. Функциональные проявления (психические, неврологические, функции отдельных органов) и органные проявления (воспаление, склероз, тромбоз) – все это в совокупности подтверждает диагноз.

Исследования и мнения

Итак, воспаление и аутоиммунный процесс. Рассмотрим данные большого обзора, опубликованного в прошлом году. Его авторы пишут: повышенный уровень провоспалительных маркеров (например, CRP, IL-6 и D-димер) и лимфопения были связаны с длительным ковидом. И далее - существуют и другие исследования постковида, которые не обнаружили никакой связи с провоспалительными биомаркерами. Так есть связь или её нет? Затем читаем: подразумевается, что воспаление может лишь частично объяснить патофизиологию длительного ковида, особенно симптомы, связанные с воспалением, такие как миалгия, боль в суставах и усталость. В принципе, я согласен, но смущает, что пишется всё это без всякого анализа. Далее – антифосфолипидные аутоантитела были обнаружены в 52% образцов, которые были дополнительно связаны с гиперактивностью нейтрофилов и более тяжёлыми клиническими исходами. Речь идёт об остром ковиде. Я видел работы, где назывались цифры в 80% больных, имеющих антифосфолипидные аутоантитела. Возможно, расхождение возникло из-за разной выборки пациентов – тяжёлых и лёгких. Хотя на самом деле сами. По себе антифосфолипидные аутоантитела ни о чём не говорят: их повышение может произойти из-за повреждения эндотелия. Продолжаем читать обзор: выявлены аутоантитела против интерферонов, нейтрофилов, соединительных тканей, циклически цитруллинированных пептидов и клеточного ядра у 10-50% пациентов с COVID-19; не подтверждено, являются ли такие аутоантитела долговечными при COVID-19.
В наших рекомендациях написано: мы не знаем ни одного хорошего критерия аутоиммунного процесса, который позволил бы нам ставить диагноз. Проведя анализ наших данных по частоте лабораторных изменений при постковидном синдроме, мы не видим никаких корреляций. D-димер низкий по частоте, чуть повыше СРБ, ферритин, ИЛ-6 и фибриноген низкие, РОЭ – тоже низкая. Всё в пределах 15% больных. И только РФМК имеет высокий процент – 67,4%. К сожалению, выяснилось, что высокий РФМК кореллировал с невысокой эффективностью терапии, но эта гипотеза ещё нуждается в проверке: наблюдений у нас пока мало.
Что касается морфологии… С ней всё очень плохо. Есть данные по тяжёлым больным с развитием прогрессирующих фиброзных процессов в лёгких. Что за процессы я пока понять не могу. К сожалению, обсуждая морфологию, мы вынуждены апеллировать к картинам тромбоваскулита и поражения органов при остром ковиде. Кстати, интересно, что вся морфология почти исключительно российская.
Относительно недавно, в апреле этого года, увидела свет работа, посвящённая посмертной оценке дегенерации обонятельных тканей и микроваскулопатии у пациентов с COVID-19. Оценивались результаты 23 вскрытий больных с нарушением обоняния при ковиде. В преамбуле написано, что обонятельная дисфункция обычно связана с вирусной инфекцией верхних дыхательных путей (заложенность носа, насморк и т.д.). Патологическое прямое воздействие ковидной инфекции на слизистую оболочку носа может быть достаточным для появления обонятельной дисфункции, но не объясняет постоянную аносмию: повреждение клеток в слизистой быстро обратимо. Авторы исследования показали: поражение обонятельной луковицы и обонятельного тракта при ковиде связано с аксоновой патологией и микроваскулопатией. Причём, это не прямое вирусное поражение, морфологически это не подтверждается.
Авторы другой интересной работы, проживающие в Южно-Африканской республике, нашли в плазме больных с постковидным синдромом крупные микросгустки, устойчивые к фибринолизу. Интерес наблюдения заключается в том, что внутри этих сгустков обнаружены различные воспалительные молекулы, в том числе – большое количество растворимого сывороточного амилоида A (SAA). И возникает вопрос: возможно, именно в этих сгустках сконцентрированы воспалительные маркеры, которые мы пытаемся найти?
В мае этого года была опубликована работа американских исследователей на тему амилоид при ковиде. Они пишут, что нарушения свёртывания крови и фибринолиза могут быть связаны с амилоидозом, сопровождаться неврологическими и сердечными проблемами. Авторы работы исследовали спайковый белок SARS-CoV-2 (S-белка) и обнаружили три пептида, которые могут давать амилоидные фибриллы. Нейтрофильная эластаза расщепляет этот белок, обнажает амилоидогенные сегменты и ведёт к накоплению амилоидогенного пептида 194-203. Напомню, что нас пытались привить вакциной, в результате чего должен был синтезироваться тот самый присловутый шиповидный белок. И получается, что в организм людей вводился препарат, «продуцирующий» шиповидный белок, который может вызывать образование амилоидных фибрилл.
Полагаю, поиск иммунных субстратов болезни (как самого ковида, так и постковидного синдрома) только начинается, и впереди нас ждут новые открытия.

«МГНОТ - единственная в мире организация, планомерно изучающая постковидный синдром»

Изучением функциональных проявлений постковидного синдрома мы занимаемся вместе со специалистами Тверского государственного медицинского университета (ТГМУ) под общим руководством профессора Л.В.Чичановской. Больных довольно много, всем назначают оральные антикоагулянты (при противопоказаниях – сулодексид). Объективные симптомы поражения центральной нервной системы, при очном обследовании неврологом (Некрасова Т.В.), присутствуют у 74% пациентов. Среди других симптомов – головная боль (78%), общая слабость и недомогание (80%), снижение памяти (73%), нарушение сна (58%), тревожность (64%). Все эти проценты совпадают с теми, которые я приводил выше, говоря об образе болезни.
Сейчас в Твери проходит любопытное исследование: 387 человек обследовал клинический психолог. Жалобы пациентов: у 78,8% - головная боль, у 90,6% - снижение памяти и внимания, у 98,1% - тревога и депрессия, у 69,5% - бессонница, у 52,9% - панические атаки. Этих людей стали проверять по шкалам. Выяснилось: тревожность у пациентов составляет 99,4%, причём у половины – высокая степень тревожности. Депрессия – 67,5%, в основном – лёгкая и средняя тяжесть. И очень любопытная история с когнитивными нарушениями: их, оказывается, очень мало – всего у 16,1% больных снижены память и внимание. Мне эти цифры внушают оптимизм, поскольку когнитивные нарушения – самое неприятное из всего перечисленного.
Ещё одна важная работа невролога ТГМУ А.А. Виноградовой о электромиографическом статусе при постковидном синдроме. Среди её пациентов с постковидным синдромом много тех, кто страдает демиелинизирующем поражением не моторных, а сенсорных волокон. Мы выдвинули гипотезу (она нуждается в проверке), что боли и жжение в ногах и суставах, на которые жалуются больные, может быть проявлением преимущественного поражения сенсорных волокон.
И ещё одна гипотеза, к сожалению, не очень приятная. Среди наших больных (а их не так много) зафиксировано два типичных случая синдрома Гийена-Барре. Это очень высокая частота. Мы обсуждали несколько тяжёлых случаев в ТГМУ и пришли к выводу, что у них также оказалось два случая, которые могут быть ретроспективно оценены как Гийен-Барре. Аналогичную картину (без поставленного диагноза) мы видим и у кинорежиссёра А.Звягинцева, хотя сам он говорит о полиневрите. Также мы наблюдаем резкий рост числа больных Гийен-Барре среди вакцинированных (к слову, Звягинцев тоже был вакцинирован, у него поствакцинальный синдром, а не ковид как таковой). Ситуацию ещё предстоит проанализировать, поскольку синдром Гийен-Барре – болезнь с разными клиническими проявлениями, но, похоже, сейчас мы столкнулись с «эпидемией» постинфекционной полиневропатии. Возможно, нам придётся разрабатывать новые классификационные подходы к этой проблеме, поскольку она не была учтена в наших рекомендациях. Мы понимали, что это может быть, но не располагали доказательствами, и только сейчас, благодаря исследованиям А.А. Виноградовой, получили необходимый материал. Полиневропатия легко лечится плазмаферезом, если лечение начинается вовремя, на ранней стадии болезни. А если поздно – эффекта выраженного плучить не удается.
Наши коллеги из Абаканской клинической больницы (В.В.Баев) провели лечение 26 больных с постковидным синдромом, используя стандартную антикоагулянтную терапию плюс кортикостероиды, плюс прерывистый плазмаферез (от 3 до 5 сеансов) и симптоматическая терапия. Результаты меня очень впечатлили. У пациентов ушли депрессия, суицидальные мысли, плаксивость, яркие сны, нарушения температуры, боли в мышцах и суставах, гипертония и гипотония, диарея. Значительно снизились тахикардия (особенно постуральная – при резком вставании), слабость, боли в области сердца (речь здесь идёт о кардиалгии, а не о стенокардии), боли в груди и нехватка воздуха. Повысилась толерантность к физической нагрузке, исчезли высыпания на коже, но лимфоузлы остались на месте. Прекрасные показатели, хотя уточню, что все эти больные начали лечение на ранней стадии постковидного синдрома. Отсюда следует ещё одна наша гипотеза, сформулированная на основе наблюдения за пациентами – чем раньше начинается терапия при постковидном синдроме, тем более она эффективна.
Очень много разговоров о выпадении волос. Между тем, всё просто: волосы растут в зависимости от микроциркуляции, от неё же зависит снабжение волос различными питательными веществами. Мышцы удерживают волос в фолликуле. Нарушается микроциркуляция – волос умирает. «Волосопад» остановить нельзя: этот процесс длится примерно месяц-полтора. Но если мы начинаем антикоагулянтную терапию, они начинают отрастать, хотя на полное восстановление может уйти от 3 до 5 лет.
Перейдём к организационным вопросам. В Шумилинском районе Витебской области (Беларусь) этим летом должны применить нашу систему MeDiCase для оценки эпидемиологии постковидного синдрома и когнитивных нарушений (Оленская Т.Л.). Надеюсь, это позволит нам получить интересные эпидемиологические данные. Сейчас ведём сразу несколько переговоров по созданию центров постковидной реабилитации в Москве, Туле, Чите, Астрахани и Донецке. Разослали письма с предложениями о создании подобных центров всем губернаторам и министрам здравоохранения России, но ответов пока мало, и они мало обнадёживают.
Подведём итоги. Постковидный синдром – один из многих постинфекционных синдромов, имеющих не только одинаковую клинику, но и патогенез. В его основе – тромбоваскулит с тропностью к нервной ткани, в этом мы уверены. Также мы уверены, что терапия ПОАК эффективна в подавляющем большинстве случаев, иногда требуются длительные курсы применения по 2-3 месяца, иногда – до полугода. Плазмаферез эффективен, особенно на ранней стадии лечения. Пока неясна эффективность стероидов, цитостатиков и колхицина. Необходимо продолжать широкомасштабные исследования. Возможно, нас ожидает увеличение частоты постковидного синдрома, не исключено, что оно может привести к увеличению частоты поражения головного мозга (деменции).
С гордостью могу сказать: МГНОТ сегодня является единственной в мире организацией, планомерно изучающей постковидный синдром; предложившей его описание, классификацию, терапию; накапливающей опыт ведения больных и располагающей самой большой базой данных этих больных. Поэтому, присоединяйтесь к нам, мы готовы помогать, поскольку располагаем самыми разными возможностями и способами решения этой проблемы.