Уважаемые коллеги, я приветствую всех участников конференции «Пожилой больной». Мой доклад будет посвящён вопросам персонализации антитромботической терапии на основе фармакогенетических технологий.
В настоящее время антитромботические препараты – антиагреганты и антикоагулянты – широко применяются в клинической практике, находятся на самом верху уровня доказательности во многих клинических рекомендациях. Однако пандемия COVID-19 внесла определённые коррективы, и сегодня антитромботическая терапия (особенно антикоагулянтная терапия) играет особую роль в лечении больных ковидом. Кстати, одним из первых, кто заговорил об активном применении антикоагулянтных препаратов при COVID-19, стал профессор П.А. Воробьёв.
Применение подобных препаратов в прошлом году резко увеличилось. Так, например, продажи ривароксабана в 2020 г. возросли в два раза, а дабигатрана и апиксабана – увеличились более чем на 50%. Это имеет косвенное влияние и на побочные реакции. Например, анализируя данные по г. Москве, любезно предоставленные профессором, главврачом Боткинской больницы А.В. Шабуниным, можно увидеть: частота развития желудочно-кишечных кровотечений в 2020 г. не увеличилась, а вот летальность от них, по сравнению с 2017-19 гг., возросла на 35%. Разумеется, многие факторы повлияли на этот показатель, но, на мой взгляд, широкое, иногда бесконтрольное применение антикоагулянтных препаратов в 2020 г. сыграло здесь определённую роль.
Антикоагулянты – препараты, при применении которых врачи очень часто ошибаются, отклоняются от клинических рекомендаций и инструкций. Вот результаты одного из исследований, проведённых нами в многопрофильном стационаре с хорошим лекарственным обеспечением и довольно высоким уровнем врачей. Оказалось, что когда антикоагулянты назначаются пациентам с дефибрилляцией предсердий, отклонение от клинических рекомендаций и инструкций происходят в 21% случаев. А при тромбозе глубоких вен, когда антикоагулянты назначаются хирургами, отклонение происходит в 51% случаев.
Реальными путями повышения эффективности и безопасности антитромботической терапии являются, во-первых, активное внедрение клинических рекомендаций и гайдов (здесь особое значение приобретают информационные технологии), а, во-вторых – технологии персонализированной медицины. Это – биомаркёры, позволяющие прогнозировать индивидуальные особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов. Благодаря им, врач может персонализировано подойти как к выбору самого лекарственного препарата, так и режима дозирования для каждого пациента.
Возвращаясь к проблеме кровотечений при принятии антикоагулянтов, следует отметить, что по нашим данным лишь в одной трети случаев кровотечения возникали при отклонении от клинических рекомендаций. В большинстве случаев они возникали даже если назначались препараты правильно, с учётом противопоказаний и т.д. Проблема в том, что это осложнение зачастую связано с индивидуальными особенностями и индивидуальной чувствительностью пациентов к антикоагулянтам. Особенно если речь идёт о людях пожилого и старческого возраста.
Нам нужны биомаркёры, позволяющие прогнозировать возможную опасность для пациента той или иной концентрации препаратов в плазме крови. Могут помочь биомаркёры, которые прогнозируют индивидуальные особенности всасывания и распределения, метаболизма и выведения. Они должны отражать работу «транспортных» и ферментативных систем, обеспечивающих эти процессы. Подобные биомаркёры мы активно разрабатываем у нас в НИИ молекулярной персонализированной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования. И прежде всего – фармако-генетические биомаркёры. В основе ПЦР и СНП анализы, когда мы определяем отдельные полиморфизмы генов, прогнозируем чувствительность к антитромботической терапии. Конечно, перспективны фармакотранскриптомные и фармакоэпигеномные биомаркёры. Особую ставку делаем на плазменный микоРНК,. Плюс фармакометаболобные маркёры, отражающие концентрацию препаратов и метаболитов в биологических жидкостях наших пациентов. Благодаря им, можно спрогнозировать индивидуальные особенности биотрансформации и, соответственно, безопасности того или иного препарата.
Проблема внедрения этих биомаркёров в клиническую практику очень остра. Наш опыт показывает, что внедрять их нужно поэтапно. Прежде всего, необходимо понимать, какую проблему мы хотим решить с их помощью (в данном случае – проблему безопасности применения антитромботических препаратов). Затем нужно выбрать оптимальный биомаркёр, провести клиническое исследование, разработать модель персонализации на основе того или иного биомаркёра и внедрить её в клиническую практику.
Мы активно изучаем проблему кровотечений на фоне приёма антикоагулянтов и индивидуальной чувствительности, формируем биобанк или биоресурсную коллекцию, а также регистр пациентов с кровотечениями при приёме антикоагулянтов. Это становятся основой для проведения ассоциативных исследований по данной проблеме. Выбор биомаркёра-кандидата для включения в алгоритм персонализации осуществляется на основе «ген-кандидат подхода». «Классика жанра» здесь – уже набивший оскомину варфарин: мы знаем как он метаболизирует, изучаем гены, кодирующие фермент метаболизма 29 в печени, ферменты цикла витамина К, и находим, что эти полиморфизмы ассоциированы с нестабильностью МНО, скоростью подбора дозы и кровотечениями в период подбора дозы.
Однако не всегда мы можем понимать, какие кандидаты задействованы в процессах фармакокинетики и фармакодинамики. И тогда мы приходим к новому подходу – секвенированию пациентов. Так, например, мы провели экзомное секвенирование пациентов с кровотечениями при применении дабигатрана. Удалось найти несколько новых SNP-маркеров, ассоциированных с этими кровотечениями. Они станут кандидатами на включение в модели прогнозирования кровотечений при применении прямых оральных антикоагулянтов. Так, например, при применении дабигатрана, ривароксабана и апиксабана мы активно изучаем гены системы АВСВ1 в плане прогнозирования индивидуальных особенностей фармакокинетеки, фармакодинамики, эффективности и безопасности.
Ещё одним очень важным фактором, влияющим на уровень концентрации прямых оральных антикоагулянтов в плазме крови наших пациентов и риски кровотечений, является межлекарственное взаимодействие. Одна из наших работ посвящена изучению этой проблемы у пациентов старше 80 лет с фибрилляцией предсердий и артериальной гипертензией. Выяснилось, что у пациентов, принимающих верапамил, остаточная равновесная концентрация ривароксабана была выше, чем у пациентов, получающих амлодипин. Причём, это межлекарственное взаимодействие «работает» только у пациентов, старше 80 лет. Есть у нас и ассоциативные работы между фармакокинетическими биомаркёрами и фармакодинамическими показателями, в частности – для антиагрегантов.
Эти и другие ассоциативные исследования лежат в основе построения модели прогнозирования кровотечений на основе машинного обучения. Мы работаем над ней вместе с кафедрой биоинформатики Высшей школы экономики. Речь идёт, например, о системе машинного обучения для предсказания исходов пациентов с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий, принимавших ривароксабан + клопидогрель + АСК. В ней «играют» не только генетические факторы полиморфизма генов-кандидатов, но и негенетические факторы. Эти модели – основа для практического клинического применения, прогнозирования неблагоприятных событий, для принятия персонализированного решения. При этом модели необходимо «упаковать» в систему поддержки принятия решений – компьютеризированную программу, которую мы активно разрабатываем.
Подобные модели существуют за рубежом, но наши попытки применить их на российских пациентах не увенчались успехом: лучшая из девяти опробованных на практике иностранных моделей оказалась успешной лишь в 44% случаев. Почему? Потому, что Россия – многонациональная страна, полиморфизм и чувствительность к лекарственным препаратам по-разному распространены в разных этнических группах. В сотрудничестве с Институтом общей генетики им. Н.И. Вавилова мы ведём работу по созданию фармакогенетического атласа Российской Федерации. Подобные исследования важны для понимания чувствительности к лекарствам. Например, когда мы сопоставляли подобранную дозу варфарина у якутов и представителей славянского населения в республике Саха (Якутия), то выяснили, что у якутов доза была значительно ниже (на полтаблетки!). Это очень важно, в том числе – в плане приоритетности внедрения фармакокинетических технологий в тех или иных регионах РФ.
Эти технологии должны быть, помимо прочего, ещё и экономически выгодными. Мы проводим клинико-экономические анализы, разрабатываем клиническую валидизацию персонализированной фармакотерапии на основе биомаркёров в РКИ. К слову, в этом же направлении идут и наши европейские коллеги. Также мы активно проводим метаанализы фармакокинетических исследований, опубликовали систематический обзор.
Если говорить о других технологиях, то стоит упомянуть об оценке активности CYP3А по отношению кортизол/6-бета-гидроксикортизол в моче: чем больше отношение, тем меньше активность CYP3А. Интересно, что низкая активность CYP3А4 по упомянутому выше отношению ассоциировалась с развитием тромбоза стентов у пациентов с острым коронарным синдромом, получающих АСК + клопидогрел.
Ещё одна технология – плазменные микро-РНК. Мы полагаем, что miR-142 – наиболее перспективный биомаркер в плане прогнозирования индивидуального ответа на антитромботическую терапию.
Разумеется, мы понимаем, что такие технологии в будущем должны работать вместе, максимально точно прогнозируя побочные реакции, резистентность и т.п. Не менее важны в этом смысле и профессиональные стандарты. Например, в прошлом году утверждён профстандарт клинического фармаколога. В нём сформулированы принципы персонализации выбора лекарства на основе фармакокинетических технологий и терапевтического лекарственного мониторинга. Именно профессиональные стандарты и трудовые функции, которые в них загружены – основа для внедрения новых технологий, образования и формирования компетенций врача в рамках системы непрерывного медицинского образования или повышения квалификации, а также различных образовательных мероприятий. Мы активно проводим подобные мероприятия для молодых специалистов, посвящённые применению фармакокинетического тестирования, персонализации лечения ковида и т.п. Выпускаем книги о клинической и прикладной фармакогенетике, активно сотрудничаем со многими научными и образовательными организациями. Очень важно, чтобы такие технологии активно внедрялись в клиническую практику и коммерциализировались.
Хотел бы завершить свой доклад высказыванием академика Б.Е. Вотчала: «Схема хороша для врача в двух случаях – когда некогда думать или когда нечем думать. Нечем думать не потому, что у врача нарушена высшая нервная деятельность, а потому, что ему не с чем думать». Новые комплексные технологии дают врачу возможность думать и принимать правильное, персонализированное, клиническое решение, которое обеспечит максимальную эффективность и безопасность антитромботической терапии. В первую очередь - у пациентов пожилого и старческого возраста.