Доклад 1. Д.м.н., профессор, Председатель Правления Московского городского научного общества терапевтов П.А.Воробьёв:

«Тромбоэмболия лёгочной артерии. Новости в эпоху COVID-19»

С начала 1980-х гг. при тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) применялся тромболизис, но затем З.С. Баркаган объяснил, что эмбол невозможно разрушить снаружи. Эффективность тромболизиса оказалась не очень высока. Я прекрасно помню выступление В.С. Савельева на заседании терапевтического общества в середине 1980-х гг., когда он рассказывал о своих достижениях по кава-фильтру. На тот момент это был технологический прорыв, хотя сегодня мы от кава-фильтров ушли.
Примерно в конце 1990-х гг. мы начали создавать первый протокол о профилактике тромбоэмболии с применением НМГ (низкомолекулярных гепаринов). Вёл эту тему З.С. Баркаган, а я был у него, образно говоря, «подмастерьем». Мы столкнулись с большим сопротивлением со стороны «хирургического лобби» во главе с В.С. Савельевым. Разногласия между нами были не в области хирургии, а в дозировке лекарственных препаратов: они указывали дозировку, заниженную в два раза, и уверяли, что данная дозировка эффективна. Конфликт был настолько острым, что однажды в кабинете заместителя министра А.И.Вялкова академик Савельев набросился на меня с кулаками, хотя до драки дело не дошло. Рассказываю это без всяких претензий к Савельеву, я его уважаю, но из песни слова не выкинуть. В итоге появились две клинические рекомендации: одна наша, вторая – группы Савельева.
Мы много лет потратили на протокол ведения больных с ТЭЛА, решая вопросы дозировки низкомолекулярных гепаринов. Требовались доказательства, тогда это не было так просто, как сейчас, но в итоге мы своего добились. Протокол вышел в 2003 г. В 2008 г. была вторая итерация в виде ГОСТ-а, поскольку изменились требования к стандартам, пришлось внести соответствующие коррективы. Здесь уже было полегче, обошлось без серьёзных конфликтов. И, наконец, в 2015 г. мы выпустили третью итерацию, она называлась «Профилактика тромбоэмболических синдромов». Рабочая группа к тому времени существенно расширилась: в ней были представители Гемцентра, центра Алмазова, Института Неврологии, клиники Савельева. Обращу внимание, что группа эта была всё-таки больше терапевтическая, чем хирургическая, хотя тема ТЭЛА изначально относилась к хирургии.
Перечислю имена врачей, участвовавших прямо или косвенно в разработке нашего протокола и умерших от ТЭЛА. Академик В.А. Гологорский (после травмы и операции), жена З.С. Баркагана Прозектор Ида Михайловна (после плановой операции), академик В.Д. Фёдоров (умер на трапе самолёта), профессор Л.В. Стаховская (ТЭЛА вскоре после прививки от ковида). Это лишь те, с кем я был знаком. Насколько мне известно, профилактика ТЭЛА ни в одном из перечисленных случаев не проводилась. Много известных людей погибло от ТЭЛА, это очень серьёзная болезнь, которую, наверное, можно назвать бичом современной медицины, и я горжусь тем, что мы одними из первых в России всерьёз занялись данной проблемой и смогли сделать очень многое.
Особенность ТЭЛА в том, что 2/3 случаев болезни при жизни пациента остаются нераспознанными, прежде всего, из-за низкой частоты вскрытий. Как правило, не проводится тщательное исследование лёгочных артерий. Тромбоэмболы могут лизироваться за время хранения тела. Очень часты случаи бессимптомного заболевания, когда врачи видят вторичную патологию (например, воспаление лёгких), но не тромбоэмболию. Она часто похожа на другие заболевания, например – на инфаркт миокарда. К сожалению, инструментальные методы обследования больных с ТЭЛА не имеют повсеместного распространения, поэтому врачам зачастую сложно поставить своевременный диагноз. Таким образом, ВТЭ (венозный тромбоэмболизм) можно охарактеризовать как болезнь трудно диагностируемую, широко распространённую, с высоким процентом смертности и инвалидизации. Термин ВТЭ появился вместо ТЭЛА с 2004 г. Он включает в себя три состояния: тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия лёгочных артерий (ТЭЛА) и тромбоз подкожных вен (тромбофлебит).
Какие опасности таит в себе ТЭЛА? Прежде всего, конечно, летальный исход; хроническая постэмболическая лёгочная гипертензия; сердечно-лёгочная недостаточность; пневмонии, в том числе «застойные» (эта тема заслуживает отдельного исследования); посттромботическая болезнь; хроническая венозная недостаточность; трофические язвы. Естественно возникает вопрос: а почему в ВТЭ не включены тромбоз ушка левого предсердия, тромбоэмболии мозговых и иных артерий?
Когда мы оказались в эпоху COVID-19 выяснилось. что реакция свёртывания – универсальная реакция, поэтому мы видим совершенно различные эмболии и тромбозы (например, тромбоз Бадда-Киари, который обычно встречался редко, но активизировался во время ковида и появляется после прививок).
Почему мы говорим о том, что тромбозы сердца тоже должны быть отнесены к венозному тромбозу? Эндокард состоит из тех же слоёв, из которых состоят вены – эпителиальный, мышечный и соединительнотканный. Там нет каркаса, который есть в артериях. Мы почти ничего не знаем про атеросклеротическое поражение сосудистой стенки. Существует проблема диагностики: тромба часто не видно на УЗИ ни в ногах, ни в малом тазу, ни в ушке левого предсердия (даже при чрезпищеводном ЭХО). А раз нет тромба, то и антикоагулянты не назначаются. Ещё один важный момент – инфицируемость тромбов: запуск общей воспалительной реакции с развитием гиперкоагуляционного синдрома и «раскачиванием» системы гемостаза. Всё это характерно и для вен, и для сердца.
Как происходит тромбообразование? Есть очень интересная работа Г.Т. Гурия «Тромбообразование в турбулентном потоке за стенозом». Он показал, что в венах и предсердии турбулентные вихри связаны с клапанным аппаратом и именно они ведут к тромбозу.
Принято считать, что факторы риска ТГВ и ТЭЛА обусловлены хирургическим вмешательством при операции, состоянием больного (возраст, заболевания и т.д.), а также идиопатическими факторами, такими как генетические нарушения свёртывающей системы крови. Насколько это справедливо сказать сложно, поскольку мы видим огромный вклад в тромбоэмболизм инфекций – от бактериальных до вирусных, реализуется этот вклад через ДВС-синдром. Поэтому, на мой взгляд, один из главных факторов риска при тромбоэмболизме – инфекционная патология. Пока этот фактор остаётся недооценённым. Между тем, бактериальная инфекция – внешний путь активации через фактор III, выброс бактериальных аналогов тканевого тромбопластина. Вирусная инфекция – преимущественно внутренний путь активации через фактор XII. Здесь всё происходит гораздо спокойнее, поскольку фактор XII не столь активен как фактор III. В этом случае мы видим повреждение эндотелия в результате каскада реакций, иммунные комплексы, воспаление. Кроме того, все инфекции могут привести к активации макрофагов и массивному некрозу клеток.
Вместе с моим отцом А.И. Воробьёвым и З.С. Баркаганом мы много раз обсуждали тему инфекции, как риска тромбоэмболизма и развития различных нарушений гемостаза, которая в итоге реализуется тромбозами.
Говоря об общих принципах профилактики ВТЭ, отмечу, что у каждого (!) больного должна быть оценена степень риска развития тромбоэмболии. Это крайне важно, необходимо понимать, что терапия может различаться в зависимости от степени риска. Лет десять назад мы разработали простую систему, своеобразный «калькулятор», по которому определялась степень риска ТЭЛА. Определение происходило автоматически на экране компьютера, и врач сразу получал информацию. Это, конечно, не современный искусственный интеллект, но для того времени система была весьма эффективна.
Профилактические мероприятия должны проводиться у всех больных из групп риска, объём профилактики обусловлен степенью риска. В ортопедии сроки её проведения составляли не менее 35 дней (хотя сроки постепенно растут), а для инсульта - пожизненно. Для COVID-19 стандарты пока не установлены, но, по нашему мнению, минимум две недели после исчезновения симптомов болезни необходимо проводить профилактику тромбоэмболизма.
Немедикаментозная первичная профилактика ТЭЛА – это ранняя активация после операций, специальное декомпрессионное бельё, включая эластичные бинты, носки, чулки и т.п., кава-фильтр. Хотя к кава-фильтру отношение поменялось: ныне он используется лишь при неэффективности настойчивой антикоагулянтной профилактики. Образно говоря, это не средство выбора, а средство отчаяния. Медикаметозная терапия – прямые антикоагулянты (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины и «новые» прямые оральные антикоагулянты) и непрямые (варфарин, антагонисты витамина К). От варфарина мы пока никуда не денемся: он дешёвый и многие к нему хорошо относятся. Но мне кажется, что постепенно его вытесняют «новые» прямые оральные антикоагулянты. Они более безопасны, а варфарин требует постоянного контроля, поскольку может вызывать кровотечения.

Доклад 2. П.А. Воробьёв; ассистент профессора, Медицинское Бюро Павла Воробьева С.А. Науменко:

«Клинический разбор. Сложный случай COVID-19: лечение в стационаре и дома»

С.А. Науменко:

Пациентка В., 68 лет, обратилась к нам за консультацией по поводу агранулоцитоза неясного генеза, выявленного у неё несколько лет назад (агранулоцитоз - число лейкоцитов <1х109/л или число нейтрофилов <0,75х109/л). Из анамнеза известно, что с 2011 г. в клиническом анализе крови у пациентки впервые отмечается глубокая лейкопения с нейтропенией. Она часто жаловалась на простудные заболевания и осенью 2016 г. попала в стационар с обострением герпеса. В стационаре прошла обследование и получила антибактериальную терапию цефтриаксоном и амикацином, которую назначали из-за обострения её хронического тонзиллита. В анализе, датированном 20.09.2016 г., лейкоциты понижены до 3,36х109/л, нейтрофилы - 0,77х109/л. В мазках костного мозга лимфоциты составляют 18,1%, плазматические клетки – 1,7%; нормобластический эритропоэз; найдены мегакариоциты; созревание нейтрофилов замедленно; костный мозг клеточный. Ничего страшного в этом анализе нет.
После выписки из стационара пациентка наблюдалась у гематолога, а также у невролога, поскольку её беспокоили боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. Ей поставили диагноз дегенеративно-дистрофического заболевания позвоночника, вертеброгенную люмбоишалгию справа. Связано это было с протрузией диска L4-L5 с выраженным болевым синдромом. Тяжёлых инфекционных заболеваний, включая вирусные, у пациентки, по её словам, не было.
До момента обращения в наше Медицинское Бюро она больше не госпитализировалась и тяжело не болела. В январе 2020 г. было проведено иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови. Зафиксировано снижение поликлональной популяции В-лимфоцитов, Т-хелперов. В марте того же года проведены трепанобиопсия и иммуногистохимическое исследование, при котором отмечалась положительная реакция с CD20 и CD3 в единичных рассеянных лимфоидных клетках с преобладанием Т-клеточной популяции. Наблюдал пациентку и невролог, поскольку её беспокоили боли. Врач предписал принимать амитриптилин, кавитон форте и ещё несколько препаратов, однако никакого положительного эффекта от них не было.
В феврале 2021 года пациентка обратилась к нам за консультацией. П.А. Воробьёв констатировал глубокую лейкопению и формальный агранулоцитоз, не сопровождающийся клиническими изменениями противобактериального иммунитета. Принято решение: специального лечения не требуется, не рекомендовано делать антиковидную прививку (мы никому не рекомендуем её делать). Рекомендовано продолжать наблюдаться у гематолога и невролога.
П.А. Воробьёв:
Больную госпитализировали, обследовали, но диагноза нет. В первую очередь, здесь можно подумать об апластической анемии либо о других подобных болезнях. Анализы пациентки мы специально не показываем, поскольку они в норме: нормальный гемоглобин, нормальные тромбоциты, но крайне низкие лейкоциты. При обследовании костного мозга никакой патологии не увидели, не зафиксировано изменения соотношения клеток. Возник вопрос: что с ней делать? На мой взгляд, делать с ней было нечего, поскольку она ничем не болеет. Я был не первый: пациентку уже осматривали в 1-м Меде и при отсутствии диагноза также посоветовали ей просто наблюдаться.
У гематологов бывают иногда больные с отсутствием диагноза, не всегда можно всё «разложить по полочкам». И сейчас мы рассказываем об одной из таких ситуаций.
С.А. Науменко:
В апреле к нам поступило повторное обращение. Наша пациентка оказалась в московской ГКБ N 40 с коронавирусной инфекцией и двусторонним поражением легких в 25%. Находясь в стационаре с 4 по 19 апреля, она получала ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки, филграстим подкожно, дексаметазон внутривенно 2 раза в сутки, тоцилизумаб 400 мг капельно однократно и эртапенем (12 дней, 1 раз в сутки). На фоне проведённой терапии пациентка выписалась в относительно удовлетворительном состоянии, но со сниженной сатурацией. Данные лабораторных исследований, проведённых во время госпитализации, указывают на повышение Д-димера до 1709. К сожалению, его измеряли однократно, поэтому динамики мы не видим. Фибриноген и С-реактивный белок за время госпитализации существенно снизились. РФМК, к сожалению, сделано не было, этих цифр у нас нет. При клиническом анализе крови выявлена лейкопения, но такая ситуация (колебание лейкоцитов с 0,8 до 1,5) наблюдалась у пациентки с 2011 г. Несколько снижен уровень лимфоцитов и нейтрофилов.
После выписки из больницы у пациентки сохраняется слабость, сатурация снижена (в горизонтальном положении показатели нормальные, но в вертикальном – наблюдается снижение до 85%). Наблюдается тахикардия (до 100 ударов в минуту), периодический подъёмы температуры (однократно - до 38,8º).
Мы наблюдаем её по сей день. Рекомендуем принимать ксарелто 10 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, кораксан 5 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, чтобы снизить частоту сердечных сокращений. С 20 апреля при особо высоком повышении температуры у пациентки ей рекомендовано принимать дексаметазон 6 таблеток по 0,5 мг. Впоследствии эта доза снижалась, а с 26 апреля препарат был отменён. На данный момент пациентка отмечает улучшение самочувствия, но по-прежнему сохраняется слабость, колебания температуры, низкая сатурация (88 в покое, 84 при нагрузке). Надеемся, что в будущем наша терапия поможет ей избавиться и от этих симптомов.
П.А. Воробьёв:
Болезнь её пока ещё, как говорится, «в ходу», лечение продолжается. Полагаю, ей нужно будет повторить все анализы, ещё раз посмотреть воспалительную реакцию.
У нас с этой пациенткой были определённые сложности. Мы получили её на большой дозе дексаметазона и возник вопрос: либо нам уходить от этого препарата (а уходить от него нужно быстро, что мы, собственно говоря, и сделали), либо – продолжать тянуть и тогда от него быстро не уйдёшь. Был риск получить тяжёлое осложнение гормональной терапии: больная, всё-таки, в возрасте 68 лет. Поэтому мы приняли решение быстро уйти от гормональной терапии. Естественно, мы ожидали подъёма температуры, поскольку гормоны температуру «придавливают». Дальше мы, конечно же, продолжаем ожидать бактериальной инфекции, ведь мы имеем дело с агранулоцитозом, а это не шутки: таких больных ведут явно не дома, а в стационаре, в стерильных условиях, с облучением ультрафиолетом помещения и т.д. Мы этого не делаем по одной простой причине: агранулоцитоз у нашей пациентки уже не первый год, и всё это время её лейкоциты как-то справлялись с бактериальной инфекцией.
Мы постоянно задаём ей вопросы по поводу кашля, потливости, озноба – ничего не присоединилось. Пока ничего. Это не означает, что завтра не начнётся бактериальная инфекция и не разовьётся пневмония: они могут быть, но мы постоянно настороже и внимательно отслеживаем ситуацию.
Прогресс ощутим. В первые дни пациентка была постоянно на кислороде, сейчас – обходится без него (хотя сатурация по-прежнему низкая). Кроме того, она стала ходить, а при выписке из стационара – была практически обездвижена, при любом движении падала сатурация.
Сегодня у пациентки уже нет ярко выраженной дыхательной недостаточности. Что происходит у неё в лёгких? Скорее всего, они забиты микротромбами. Мы ведём пациентку на антикоагулянтах, поскольку понимаем, что всё это - микроциркуляторные нарушения. Надеемся, что антикоагулянтная терапия эти проблемы решит. Ведём пациентку без антибиотиков, поскольку показаний к ним нет. Не используем и бета-блокаторы: прекрасно работает кораксан. Назначаем его многим больным, и он показывает очень хорошие результаты.