МГНОТ создает новые рекомендации по диагностике и лечению COVID-19, предыдущие вышли уже более года назад. За это время накоплен значительный литературный материал и пролечено более 2 тыс. больных с опорой на эти рекомендации. Эффективность предлагаемой рекомендациями амбулаторной терапии равна практически 100% при остром ковиде и около 80% - при постковидном синдроме. Терапия эта основана на представлениях о патогенезе ДВС-синдрома при остром COVID-19, который представлен тремя взаимосвязанными между собой процессами, образующими порочный патологический круг. Вначале - цитопатическое повреждающее действие вируса на эндотелиальные клетки сосудов, которые несут на себе молекулы АПФ 2 и CD 147: вирус получает возможность взаимодействия с ними при разрушении аэро-гематического барьера и развивающейся виремии, воспалительная метаморфоза эндотелия приводит к активации системы свертывания крови. При прогрессировании заболевания развивается гипериммунная реакция с выбросом цитокинов, грубое и повсеместное повреждение эндотелия сосудов, воспалительная реакция с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоцитов и продолжающейся активацией свертывания крови. Генерализованная эндотелиопатия сопровождается выбросом высокомолекулярного фактора Виллебранда, бурным развитием системной иммунной воспалительной реакции, ДВС. И, наконец, - развитие диссеминированного системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра, тотального тромбоза, нарушение функции органов и систем (полиорганная недостаточность). Крайними проявлениями таких васкулитов явлются синдромы Гиейна-Барре, некротическая энцефалопатия, Каваски-подобный синдром как в острый период болезни, так и отсроченно.
Собранные в «образ болезни» симптомы постковидного синдрома разнообразны и, на первый взгляд, затрагивают практически все системы органов. Однако не видно среди этих признаков прогрессирования нарушения функций систем: нет сердечной недостаточности, легочной почечной или печеночной недостаточности. Болезнь не является проявлением интоксикации, распада тканей. Более адекватное объяснение - воспалительный процесс. Хорошо известны системные хронические воспалительные, асептические заболевания, нередко связанные исходно с инфекцией, являющейся триггером, которые объединены общим термином ревматических болезней. Вместе с тем в картину ни одной известной нозологической формы имеющаяся симптоматика не укладывается. Таким образом, скорее всего, можно говорить об относительно новой постинфекционной патологии. Она, видимо, была известна ранее для многих инфекционных болезней, таких как чикунгуньи, Эбола, боррелиоз и т.д.
Анализ образа болезни показывает, что значительное число симптомов связано с патологией нервной системы: 17 из 29 признаков, плюс диарея, нарушения мочеиспускания, нарушения половых функций, похудание, кардиалгия, нарушения ритма сердца, миалгии и арталгии так же могут иметь нейрогенную природу - они регулируются симпатической, парасимпатической и метасимпатическими отделами нервной системы. Однозначно не связаны с нервной регуляцией всего 4 признака (увеличение лимфоузлов, аневризматические (варикозные) изменения вен, высыпания на коже и выпадение волос – здесь можно обсуждать иные – внемозговые - проявления системного васкулита.
Следует отметить, что повреждения в ЦНС подтверждаются методами нейровизуализации. Однако исследований, в которых изучали влияние COVID-19 на мозговые структуры относительно мало и данные их нередко противоречивы. В документе подробно рассматриваются эти работы. Так лобные и височные аномалии выявляются у пациентов как с острым COVID-19, так и после формального выздоровления.
Возникает вопрос: а каков же механизм повреждения нервной системы? Известно, что тропность вируса SARS-CoV-2 к нервной ткани невысока: обсуждается его проникновение в нервные окончания на слизистой носа, чем иногда объясняют аносмию и авгезию, миграция по «обонятельному тракту» или через блуждающий или тройничный пути, однако убедительных доказательств этому нет. Белок SARS-CoV-2 при гистохимическом исследовании был обнаружен в эндотелии сосудов головного мозга, но не в нейронах или клетках микроглии. Удалось обнаружить РНК SARS-CoV-2 в мозжечке, который прямо не связан какими-либо «путями» с обонятельной слизистой оболочкой носа: это могут быть другие механизмы проникновения вируса в ЦНС, возможно, в дополнение или в сочетании с аксональным транспортом. Нельзя исключить миграцию лейкоцитов, несущих SARS-CoV-2, через гематоэнцефалический барьер или проникновение вируса в эндотелий сосудов ЦНС. Однако попадания вируса в ткань не приводит к его попаданию в клетку, так как для этого интимного процесса необходимо на клеточной мембране иметь специфические места связывания с вирусом – специфические рецепторы.
Обнаружены «следы» SARS-CoV-2 в стволе мозга, где находится основной центр контроля дыхания и сердечно-сосудистой системы, что может усугубить или вызвать респираторную или сердечную дисфункцию. Описанные гистологические изменения мозговой ткани в виде микроглиальных узелков и фагоцитоза нейронов (нейронофагия) в стволе головного мозга, в коре и лимбических структурах, лимфоцитарная инфильтрация тканей, может объяснить стойкие вегетативные аномалии и панические атаки. В поражении мозговых структур ведущую роль могут играть роль воспалительные реакции. Макро- и микро-гипоксическое ишемическое повреждение и инфаркты в мозговой ткани опосредует патологическую «синаптическую обрезку» микроглией - уменьшение числа синаптических связей. Микроглия секретирует специфические медиаторы воспаления, в том числе, хинолиновую кислоту, которая приводит к повышению уровня глутамата и усилению регуляции рецепторов NMDA, что может вызвать мнестические нарушения - обучения, памяти, нейропластичности, а также вызывать галлюцинации и кошмары, нарушить сон. Описывается высокая частота острого поперечного миелита, в том числе – после вакцинации.
Таким образом, признавая повреждение мозговой ткани, нужно искать иные, неинфекционные причины ее повреждения. Такой причиной, скорее всего, является иммунное хроническое воспаление с вовлечением микрососудов, которое можно назвать иммунотромбозом, тромбоваскулитом, эндотелиопатией. Ключевую роль в развитии процесса играет появление различных антител, образующих иммунные комплексы или оказывающих прямое повреждающее действие на структуры нервной ткани. Среди известных – антифосфолипидные антитела, антитела к антимиелин-олигодендроцитарному гликопротеину. Дополнительным подтверждением, позволяющим говорить об иммунотромбозе является васкулиты (ангииты) кожи, видимые повреждения венозных сосудов, появление дистрофических изменений ногтей, Кавасаки-подобный синдром с повреждением vasa vasorum и др.
Разделить острый ковид и постковидный синдром в классификационном ракурсе, скорее всего, невозможно, так как одно состояние перетекает в другое, образуя непрерывный процесс. Более того, описана возможность повторного появления острой патологии, которая пока не нашла вообще своей трактовки: повторное заражение, в том числе – новыми штаммами, рецидив инфекции, появление симптомов, напоминающих острый процесс после введения векторных вакцин, что требует отдельного классифицирования. Поэтому классификационные подходы могут изменяться. Проанализировав существующие подходы к классификации COVID-19 и постковидного синдрома (ВОЗ, NICE), МГНОТ предлагает собственную классификацию по смешанному фасеточно-иерархическому принципу, где отдельные признаки и кластеры могут быть дополнены друг-другом:
• бессимптомный процесс: инфекция выявляется по результатам анализов на ПЦР или (чаще – ретроспективно) Ig;
• острый процесс с различными симптомами заболевания продолжительностью от нескольких дней до месяца; важно, что обычно на первой недели болезни имеются неспецифические симптомы респираторной инфекции нередко – легкого течения, иногда относительно не выраженные симптомы могут наблюдаться 1-2 дня, а на второй-третьей неделе возможно усиление проявлений болезни и начинается развитие осложнений, которые становятся самостоятельной проблемой (автоматизированный опрос позволяет обратить внимание на совокупность жалоб, которые нередко больные активно не предъявляют и уточнить диагностическую гипотезу - необъяснимая интоксикацией выраженность слабости и головной боли, необычно яркие сны, признаки депрессии, суицидальные мысли и др.); наблюдается вариант короткого течения заболевания в остром периоде в виде температурной реакции без дальнейшего развития болезни;
• затянувшийся процесс: симптомы собственно заболевания – свойственные инфекции COVID-19 – сохраняются более месяца (long covid в международной литературе);
• посковидный синдром: возникновение новых симптомов болезни (свойственных инфекции COVID-19) или появление вновь уже бывших у пациента симптомов через несколько месяцев после выздоровления от острой инфекции (исчезновение симптомов, свойственных инфекции COVID-19), которые не объясняются альтернативным диагнозом;
• поствакцинальный ковидоподобный синдром – развитие клиники, напоминающей острый ковид в течение короткого времени – обычно до нескольких дней после введения векторных вакцин от ковида (наблюдается и после ввдения первой и второй дозы препарата), в некоторых случаях – развитие тромбоэмболических осложнений.
Следует отметить, что по клинической картине нельзя четко разделить затянувшийся процесс от постковидного синдрома. Можно обсуждать, что затянувшийся COVID-19 имеет тенденцию к стиханию симптомов, тогда как при постковидном синдроме симптомы могут рецидивировать длительно, стихая и появляясь вновь (волнообразное течение). Неясна до конца и терапевтическая значимость такого разделения. Симптомы, характеризующие осложнения инфекции в остром периоде, в настоящем документе специально не рассматриваются и не входят в классификационную матрицу.
Острый COVID-19 может быть:
- лабораторно подтвержденный (позитивный);
- лабораторно не подтвержденный (негативный);
- с лабораторными признаками воспаления и внутрисосоудистой коагуляции крови (повышение скорости оседания эритроцитов, изменения в формуле крови, повышение уровня в крови СРБ, ферритина, Д-димера, фибриногена, интерлейкина 6, иных факторов растворимых комплекксов фибрин-мономеров, снижение активности антитромбина III, плазминогена, снижение уровня тромбоцитов);
- подтвержденный с использованием рентгенологического исследования (компьютерная томография);
- подтвержденный с помощью иных методов, включая данные искусственного интеллекта;
- подтверждающие исследования не выполнялись.
В документе подробно расшифровываются степени тяжести заболевания. Классификации постковидного синдрома по клиническим проявлениям:
• Постковидный менингоэнцефалит (тромбоваскулит)
- с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы (в том числе двигательные и чувствительные нарушения) – выраженная слабость, нарушения зрения и слуха, другими множественными проявлениями;
- с поражением кардиоваскулярного сегмента метасимпатической нервной системы (сердечно-сосудистые проявления, нарушение функции периферического сердца (М.В.Яновский)) – нарушение регуляции АД, необъяснимая, в том числе постуральная тахикардия;
- с поражением энтерального сегмента метасимпатической нервной системы (регуляции пищеварительной системы) – диарея, реже – боли в животе спастического характера;
- с дыхательной дисфункцией – нарушения акта дыхания (саккадированное дыхание), чувство заложенности грудной клетки;
- с дисфункцией мочеотделения – учащенное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию;
- с гормональной дисфункцией – изменения гормонального статуса гипоталамуса, щитовидной железы, нарушения сахарного обмена, иногда – развитие неконтролируемой гипергликемии, нарушения менструального цикла, нарушения половых функций у мужчин (либидо, эрекции);
- с дисфункцией высшей нервной деятельности (в том числе – депрессии, когнитивные расстройства, панические атаки, суицидальные мысли).
• Ипохондрический вариант постковидного синдрома – выраженное беспокойство относительно своего состояния с постоянным ожиданием смерти, развития необратимых осложнений, чрезвычайная озабоченность своим здоровьем, навязчивыми и катастрофическими жалобами (часто нетипичные и разнообразные, причудливые – ощущения движения крови или пузырьков по сосудам, распирание головы с ощущением, что она вот-вот лопнет, внутренняя дрожь, как трансформатор в теле и тд.); предположение, что, кроме основного заболевания, проявляющегося видимыми симптомами, есть какое-то дополнительное; уверенность, что знает лучше, какое у него «на самом деле» заболевание (обычно имеется чрезвычайно большое число разнообразных дополнительных исследований и консультаций); социальная дезадаптация; образование порочного круга симптомов и агрессивных методов лечения, когда осложнения последних усугубляют имеющуюся симптоматику.
• Постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков – различные полиморфные высыпания на коже, включая синячковость и васкулитоподобные изменения, мраморность кожи, разнообразные формы синдрома Рейно, дерматиты, выпадение волос, линии Бо (поперечная исчерченость ногтей); сюда можно отнести сосудистую сеточку (ретикулярная асфиксия), сетчатое ливедо, телеангиоэктазии и аневризматические изменения вен с появлением видимых глазом «узелков» на периферических венах.
• Вторичные функционально-морфологические изменения тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких).
• Отдельные синдромы аутоиммунных реакций: синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера, Кавасаки-подобный синдром и др.
Постковидный синдром может быть:
• с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19;
• с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса;
• с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций);
• без лабораторного и инструментального подтверждения.
Эти патогенетические и клинические подходы лежат в основе рекомендаций по терапии острого ковида и постковидного синдрома, что и излагается в Рекомендациях. Но об этом – в следующий раз.