В октябре прошлого года в России зарегистрировали первый отечественный препарат для лечения бесплодия: Примапур® – рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), получаемый с помощью рекомбинантных технологий. Клетки-продуценты гормона разработаны ФИЦ Биотехнологии РАН по заказу ООО «АйВиФарма». Одним из создателей препарата стал заведующий лабораторией биоинженерии клеток млекопитающих, доктор биологических наук Иван Иванович Воробьёв.

Генетика на службе медицины

- Иван Иванович, прежде всего, разрешите поздравить Вас с недавней защитой докторской диссертации. Насколько мне известно, она была посвящена созданию новых генетических конструкций, необходимых для производства различных лекарственных препаратов?

- Спасибо. В моей диссертации рассматривались общие способы получения рекомбинантных белков для медицинского применения при помощи клеток млекопитающих. Наша исследовательская группа занималась разработкой оптимальных генетических конструкций и такими методами получения клеточных линий, которые позволяют получать как можно больше рекомбинантных гликопротеинов с каждой клетки. В дальнейшем из этих гликопротеинов создаются лекарства. Придуманные в нашей лаборатории генетические конструкции и методы создания клональных клеточных линий использовались для создания промышленных технологий получения факторов свёртывания крови VIIa, VIII, IX, а также фоликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). Все эти белки сегодня широко используются в клинической практике, относятся к числу жизненно необходимых лекарственных препаратов в России и могут производиться (либо уже производятся) как лекарственные средства.

- И, что немаловажно, производятся они на территории России…

- Да, в частности, Примапур® прошёл все стадии - от разработки и создания фармацевтической субстанции до выпуска готовой лекарственной формы – именно в нашей стране. Он используется при проведении программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) для индукции роста фолликулов в яичниках. Такая технология позволяет получать необходимое количество зрелых яйцеклеток, готовых к оплодотворению, для эффективного прохождения ЭКО. Наш препарат успешно прошёл все исследования по определению его фармакокинетики и безопасности, а также рандомизированное многоцентровое клиническое исследование терапевтической эквивалентности.

«Патент на лекарственные препараты не вечен»

- Вы являетесь патентообладателем своей разработки?

- У патентов есть авторы, а есть владельцы. Последние обычно юридические лица. Конечно, существуют варианты, когда физические лица-авторы могут стать патентообладателями, но это не приносит им никакой практической пользы, поэтому так, в общем-то, никто и не делает. Так что, когда мы говорим «наш препарат», то имеем в виду препарат, авторами патента на который являются я и мои коллеги, а правообладатели – разные юридические лица. Если говорить о Примапур®, то владельцем патента является компания «АйВиФарма». Со временем патент может перейти от одного правообладателя к другому: пути передачи интеллектуальной собственности неисповедимы, но это нормально. Кому, например, сегодня принадлежат права на песни «Битлз»? Было много судебных разбирательств по этому поводу, даже покойный Майкл Джексон в них участвовал.

- Каким образом осуществляется переход патента на лекарственные препараты от одного обладателя к другому?

- Дело в том, что патент не вечен: спустя 20 лет, он автоматически аннулируется. Правообладатель, конечно, может продлить этот срок на несколько лет с помощью различных юридических и технологических уловок, но не более. А в нашем варианте патентом защищается не само лекарство, а микроорганизм, производящий это лекарственное средство. Так что через 20 лет копию Примапура сможет выпускать кто угодно: монопольная среда превращается в конкурентную.
Если мы говорим о факторе IX, то он разрабатывался по заказу Министерства промышленности и торговли РФ, а правообладатели - Институт биоорганической химии и РАН и ФИЦ Биотехнологии РАН. Этот препарат предназначен для лечения гемофилии В. Природный фактор IX из донорской плазмы делают в Гематологическом научном центре РАМН, а наш рекомбинантный производит компания Генериум в небольших количествах. В мире такие препараты тоже выпускаются, но относительно недавно оригинальный препарат рекомбинантного фактора IX был снят с регистрации в РФ.

- То есть лекарство, вроде как, есть, оно запатентовано, но фактически его почти нет?

- Так бывает. Если речь идёт о редких заболеваниях (а гемофилия относится к их числу), лечение больных осуществляется за государственный счёт. А это значит, что далеко не всегда будут востребованы отечественные, а не импортные препараты. Сейчас закупают частично природный, выделенный из донорской плазмы, а не рекомбинантный фактор IX. Производится он в странах Евросоюза, как и рекомбинантный. Вопросы конкуренции…

- А кто заказывает разработку отечественных лекарственных препаратов?

- Обычно Минпромторг, а также Межведомственная комиссия по технологическому развитию Президиума Совета при Президенте РФ. Их специалисты смотрят, какие зарегистрированы биотехнологические лекарственные средства, входящие в список ЖНВЛП; когда выдан патент на основное вещество, содержащееся в лекарстве. Увидев, когда заканчивается срок действия патента, предлагают финансирование разработки воспроизведённой технологии. Нельзя предугадать, будет ли этот препарат затем продаваться, насколько он станет востребован, поэтому лучше зарегистрировать максимальное количество препаратов, а уж время покажет, который из них будет более коммерчески успешен, а какой – менее.

- Стало быть, главный критерий – коммерческий успех?

- Повторю: вы не сможете угадать степень коммерческого успеха препарата. Необязательно выпускать на продажу «всё и сразу», но необходимо иметь возможность создания самого широкого спектра лекарств, чтобы, например, не повторилась ситуация с Ираном, когда из-за санкций в страну блокировали поставки импортных лекарств. Никто не может поручиться за то, что нечто подобное не произойдёт и с Россией. Поэтому было бы очень разумно стремиться к тому, чтобы иметь технологии создания всех биотехнологических лекарственных средств, которые можно воспроизвести, не нарушая при этом основного патента.

- Cвоеобразный резерв на будущее?

- Именно так.

«Лучше иметь две разработки, чем одну»

- Препарат Примапур разрабатывался Вами по заказу Минпрома?

- Нет, он создавался по заказу одного замечательного, пассионарного человека – Михаила Ползикова. Когда-то мы с ним работали буквально в соседних комнатах в институте биоорганической химии. Он занимался вопросами репродукции, экспериментировал с клетками, был медицинским представителем по распространению ФСГ. Позднее он создал компанию «АйВиФарма».
Насколько мне известно, Минпром выдал ещё кому-то грант на аналогичный препарат. Как говорится, в добрый путь: лучше иметь две разработки, чем одну. Тем более что своих конкурентов мы уже опередили.

- Знаю, что другой Вашей знаковой разработкой стал гормон роста…

- Сегодня он известен как Растан®, предназначен для детей, стимулирует скелетный и соматический рост, т.е. это одно из основных лекарств для предотвращения развития карликовости.
Создавался препарат в лаборатории А.Г. Габибова Института биоорганической химии РАН. Когда-то у Габибова учился в аспирантуре Александр Шустер, в начале 90-х гг. он занялся производством и торговлей лекарственными препаратами и весьма преуспел. Вместе со своим партнёром по бизнесу Виталием Мартьяновым Шустер придумал, как делать химиотерапевтические препараты на территории России, поскольку импортировать готовые лекарственные формы из Европы (точнее - из Швейцарии), было весьма накладно. Ведь производство лекарственных препаратов – дело довольно опасное: некоторые субстанции очень токсичны. В итоге они решили приспособить для фармпроизводства площади, на которых в советское время создавалось химическое оружие. Там есть хорошо оборудованные и надёжно защищённые помещения, а персонал привык работать с опасными веществами. Проект воплотили в жизнь: субстанции химитерапевтических агентов получали из Швейцарии, а в России они превращались в лекарственную форму, которую можно использовать в клинических условиях.
В 2000 г. Шустер разработал новый проект: создание в России копий биотехнологических лекарственных средств. В частности – гормон роста. На самом деле это довольно простая технология, для неё не нужны животные клетки: гормон можно выращивать в клетке кишечной палочки. Ген вводят в виде плазмиды в специальный штамм кишечной палочки и растят ее с добавлением сначала виноградного сахара, а затем - молочного сахара или его несъедобного для бактерий аналога. Когда виноградный сахар исчезает, а молочный – появляется, целевой ген включается, и клетки начинают в огромном количестве производить белок, а гормон роста вырабатывается в виде микрокристаллов внутри бактериальной цитоплазмы – твёрдого белого порошка. Мы разработали это средство, а производственный отдел Института биоорганической химии занимался производством препарата для клинических исследований и для продажи. Растан® – биоподобный препарат, но он эквивалентен оригиналу.

- Вы говорили о том, что разработку одних препаратов заказывают и оплачивают государственные структуры, а других – частные компании? Существует ли некое «распределение ролей» между государством и бизнесом в этой сфере?

- Трудно сказать. Например, когда компания Шустера финансировала создание гормона роста и проведение связанных с ним научных исследований, о государственном финансировании речь вообще не шла. И лишь позднее, примерно с середины 2000-х гг., государство стало уделять внимание фармотрасли, лекарственному импортозамещению и т.п. К слову, сейчас программа госфинансирования в этой области, скорее, сворачивается, поскольку основной массив лекарств уже скопирован, а новых патентов стало гораздо меньше.

«Существует некое предубеждение против отечественных дженериков»

- Сейчас часто говорят об импортозамещении, в том числе – и в области лекарственного обеспечения. Между тем, многие препараты, например, для пациентов-орфанников, исключительно зарубежного производства. Смогут ли полноценно заменить их наши аналоги?

- Чем реже встречается заболевание, тем дороже нам обойдётся «лекарственное обособление» от остального мира. С другой стороны компании, специализирующиеся на производстве препаратов от орфанных заболеваний, своё дело знают. Хотя и у них случаются проблемы. Известен случай, произошедший на заводе одной крупной фармкомпании: крысы заразили вирусом порошок, из которого готовят питательную среду для биореактора. Персонал поначалу попытался избавиться от «подарка», но не преуспел: вирус размножался с огромной скоростью, уничтожив весь биоматериал. В итоге завод пришлось закрыть, «пустить под нож» все текущие партии изготовленного препарата, на компанию наложили колоссальный штраф.
Иногда в фейсбуке приходится читать требования родителей, о том, чтобы их детям-орфанникам давали лишь оригинальные зарубежные препараты, а не отечественные аналоги, которые якобы приводят к очень неприятным последствиям. Но ведь тут всё зависит от состояния больного ребёнка: бывает, что не помогают уже никакие лекарства – ни импортные «оригиналы», ни наши дженерики. Но как можно сказать, глядя в глаза родителям, что дело не в лекарствах и не в том, кто их производит?
К сожалению, у многих больных и их родственников существует некое предубеждение против отечественных дженериков: якобы кто-то что-то там в лекарства «не доливает» или, напротив, «переливает». Мне ни об одном подобном случае неизвестно: ведь это было бы равносильно умышленному убийству. Зачем производителям лекарственных препаратов создавать себе такие проблемы? Однако переубедить людей зачастую очень сложно.
Если говорить о лекарствах от орфанных заболеваний, то, насколько мне известно, существует список жизненно необходимых препаратов на федеральном уровне, есть закупки региональные, есть госпитальные закупки. Мы со своей стороны разрабатываем новые виды лекарств. А вот как сделать так, чтобы эти лекарства доходили до потребителей – очень непростой вопрос, требующий безотлагательного решения.