К исходу 2018 г. Правительство России дважды за два месяца исправило (29.10.2018 N 1283, 20.11.2018 N 1390) уже исправленный ранее текст постановления об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи (28.08.2014 г. N 871): порядок формирования перечней и методика оценки предложений по изменениям перечней.

С 2012 г., когда началась работа над этим документом, он претерпел существенные изменения, худо-бедно сыграл свою роль в формировании нынешней практики составления перечней. Он неоднороден (оценивать одинаково лекарства на предмет их жизненной важности и на предмет включения в минимальный ассортимент аптек причудливо) и политизирован, коряв и методически убог. Но он важен, а потому стоит рассмотреть детальнее его в части, касающейся т.н. ПЖНВЛП и «дорогостоя» (ранее «7 нозологий»).
Рожденная в конце ХХ века ВОЗ концепция «основных лекарств» (essential drugs), нашла на Руси своеобразное воплощение. Избранные лекарства назвали «жизненно важными», и вскоре добавили «важнейшие». В этом отразился фальшивый пафос, позволяющий внедрять в перечень лекарства, совершенно не влияющие на качество и продолжительность жизни. Как владелец молотка ищет, по чему бы еще ударить, так и правительство России за прошедшие годы использовало перечень для чего угодно: для поощрения производства лекарств в стране, для контроля над ценами, для ограничения закупаемых лекарств и т.д. Но только не для достижения главной цели: разумного выбора основных лекарств, которые предоставляются гражданам бесплатно.
Рассматриваемые правила дефектны в том числе и потому, что они написаны в соответствии с действующим законодательством. Например, п. 2 Правил сформулирован так: «Перечень …формируется …, в том числе с учетом стандартов медицинской помощи, результатов клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, и клинических рекомендаций». Т.е. не написано, на основе чего, но «с учетом». Не на основе научных доказательств, а с учетом стандартов, которые давно объявлены средствами экономического планирования, и апробации, вообще не имеющей никакого научного содержания. Далее упоминается «преимущество» у включаемого препарата, но характер «преимущества» не определен, что далее приводит к совершенно негодной методологии.
Важным достоинством новой версии документа является упоминание о необходимости при изменении перечня оставаться в пределах бюджета программы (для дорогостоя). Последнее - декларация, поскольку мы не знаем примера, не имеем опыта выбора препаратов на основе их влияния на бюджет.
В подготовке информации для комиссии ключевое положение занимают «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России и совокупность экспертных медицинских и фармацевтических организаций. Как в 2014 г., так и в нынешней версии правил функции этих двух участников процесса плохо разделены.
Первый оценивает «методологическое качество клинико-экономических исследований лекарств… и исследований с использованием анализа влияния на бюджеты… в соответствии с требованиями к методологическому качеству …, а также для изучения дополнительных последствий применения лекарственного препарата»
Вторые оценивают «информации о сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарства…, оценки экономических последствий его применения». По существу, из двух источников формируются конкурирующие заключения, для которых предусмотрены мало отличающиеся задания и формы. В конкуренции нет ничего плохого, но тогда и задачи для двух экспертиз должны были бы быть сформулированы идентично. Сделана попытка представить работы Центра и Экспертной организации как различающиеся, но результат не впечатляет. Впечатление, что Центру принадлежит рейтингование доказательств, которое в действительности не может быть оторвано от сравнительной оценки эффективности и безопасности лекарства.
Эти два заключения попадают на стол «главному эксперту», который в предыдущих версиях Правил назывался «эксперт (внештатный специалист) Министерства …(далее — главный эксперт)». Эту «стыдливость» можно связать только с тем, что главспецы Минздрава – наихудшие из возможных специалистов для подготовки решения комиссии. Подавляющее большинство из них не способны понять деталей комплексной оценки медицинских технологий. Единственное, что они могут привнести – собственную коррумпированность производителями лекарств по профилю своей специальности. Примечательно, что Правила предусматривают предоставление членам комиссии для голосования только результаты комплексной оценки в листе голосования, но «научно обоснованная рекомендация главного эксперта представляется членами комиссии». Это означает, что Минздрав, готовивший проект Постановления, сознательно создал возможности манипулирования голосованием, усилив позицию главных специалистов. Мы уже имели возможность наблюдать это, когда включение Кортексина (да, в ПЖНВЛС!) обосновывалось представителем главного специалиста тем, что «препарат востребован», и комиссия его включила в перечень, хотя и не без колебаний.
Наибольший интерес представляют формы и методические указания к ним. Не только потому, что мы помним, какие глупости содержались в 871 постановлении предыдущих инкарнаций, но и потому, что они раскрывают нам прогресс в мышлении министерских руководителей.
Например, в проекте правок к 323 ФЗ фигурировало основание для разработки клинических рекомендаций - «доказательный опыт». В обсуждаемом Порядке содержится формула «научно обоснованные данные», что столь же бессмысленно. Данные-информация-факты-оценки – это все разное. Данные — сведения о событиях, полученные в ходе исследования. Обычно так определяют исходные, «сырые», необработанные сведения, результаты измерения. «Научно обоснованными» могут быть выводы, оценки, заключения, рекомендации. Еще в документе присутствует «научно обоснованная информация». Это уже совсем глупость, недостойная нашего дальнейшего разбора.
Обратимся к приложению 6, которое велико и будут рассмотрено только в основных позициях. Первая его таблица переводит ранжированные уровни доказательств в балльную оценку. Разочаровывает использование министерством/правительством и его специалистами неправильной терминологии, отражающей, возможно, неверное понимание технологии. Например, на верх иерархии водружены «систематические обзоры и мета-анализы». Методика систематических обзоров может применяться к разным дизайнам исследований, например, к когортным. Мы предположим сейчас без большого риска ошибиться, что речь идет о систематических обзорах результатов рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Далее в таблице идут РКИ, которые называются «рандомизированные клинические исследования». Если бы составители этого документа читали систематически медицинские журналы, то они не могли бы не заметить, что там не публикуются «randomized blind studies», но исключительно «randomized controlled trials».
Большая проблема состоит в том, что авторы методики переводят «уровни доказательности», обозначенные римскими цифрами, в «баллы доказательности», обозначенные арабскими цифрами. На первый взгляд невинный трюк ведет всю методологию в пропасть. Иерархия доказательности не является линейной шкалой. Это (в лучшем случае) ординальная шкала. У авторов методики получается, что мнение экспертов в два раза хуже, чем когортные исследования и в три раза хуже, чем «рандомизированные слепые клинические исследования». Это свидетельство глубокого непонимания технологий оценки научных доказательств и азов анализа данных.
Такая же ошибка содержится в табл. 2 – перевод уровней убедительности доказательств в баллы – количественные (счетные) данные. Но апогея методический ужас достигает тогда, когда в следующей таблице предлагается перемножить баллы «уровня доказательности данных и оценки исследования (баллов) уровня убедительности доказательств». Дело не только в недопустимости перемножения ранговых оценок, а еще и в том, что второй множитель не является независимым от первого. Второй основывается на первом. Это, примерно, как если бы мы свою зарплату в рублях умножали на то, как она нам нравится, чтобы получить «объективную оценку зарплаты».
Разница между первым и вторым все же существует. «Уровень доказательности» относится к исследованию. А «уровень убедительности доказательств» относится к совокупности доказательств. И поэтому тоже умножение первого на второе для получения «итоговой интегральной количественной оценки качества клинического исследования лекарственного препарата» бессмысленно. Возникает впечатление, будто авторы методики так обрадовались открытой ими возможности «считать в попугаях», что не могут остановиться от использования этого своеобразного способа измерения.
Далее в Методике следует таблица «Количественная оценка эффективности применения лекарственного препарата в рамках клинических исследований». Она учит заявителей тому, как нужно эффективность лекарства (размер эффекта) перевести «в попугаев»…, пардон, в псевдоколичественные баллы. Как известно последние 30 лет размер эффекта следует оценивать по изменению частоты и размера клинически важных исходов. Например, снижению частоты ампутаций или увеличению дистанции, проходимой пешком. Составители методики это упустили и предлагают в качестве «критерия оценки эффективности» использовать суррогатный исход: их пример - это «снижение уровня артериального давления до целевого значения». Дальше, если следовать предложенной методике, нужно использовать частоту достижения этого целевого результата для перевода в «цифру». Если 100% -10, 50% - 5 и т.д. Это совсем не невинная ошибка. Сторонники теории заговора могут подозревать, что она оплачена «большой фармой», которой только и нужно, что повышать плотность костной ткани, даже если при этом частота переломов не снижается.
Ошибка эта многосложная. Самая главная ее часть – предположение о том, что «эффективности применения лекарственного препарата в рамках клинических исследований» существует сама по себе. Ведь составители методики в первой таблице писали про РКИ? Какой результат дают РКИ? Они в лучшем случае при сравнении препаратов между собой дают частоту исходов при ведении на препарате А и на препарате Б, а также разницу в частотах с ее доверительным интервалом. Например, в виде -4.5% (от -7,8 до -1,6). Как можно перевести эту НАИЛУЧШУЮ оценку в предложенных «попугаев»?
Такие же ошибки присутствуют и в методике оценки безопасности применения лекарства. В таблицах, предназначенных для «клинико-экономической оценки» и оценки влияния на бюджет, реализуется та же идея перевода количественных оценок частот и ранговых оценок в «количество баллов». Делается это без всякого разумного обоснования, почему, например, сокращение кратности приема таблеток дает увеличение оценки на 2 балла, т.е. на ту же величину, на которую снижается оценка при частоте среднетяжелых побочных явлений 50%. На те же 2 балла повышается оценка препарата, если он упаковывается в России (не производится, а только упаковывается!). Конечно, это яркий пример деформирующей деятельность Минздрава политики. Но это же и доказательство того, что за перераспределение прибылей правительство готово платить жизнями граждан – в буквальном смысле.
Столь же политически мотивированным и научно необоснованным является отдаваемое предпочтение препаратам, внесенным в «перечень стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории РФ». Этот перечень является бюрократической директивой командно-административной экономики. Странно выглядит наличие этого критерия в документе, который трактует оценку научных доказательств эффективности, безопасности и экономичности лекарств.
На следующем этапе оценки предлагается провести «количественную оценку дополнительной терапевтической ценности лекарственного препарата». К дополнительным преимуществам авторы методики отнесли снижение кратности приема (почти бесспорно) и «новый механизм действия». Новый механизм действия – это преимущество препарата? Это нонсенс! Вот для лечения диабета применяется аж 12 классов разных препаратов (может быть, уже 13 ). И что, более новые всегда были более эффективными, безопасными и доступными, чем старые? И так – куда не посмотри. «Новый механизм действия» с точки зрения доказательной медицины в ее чистоте – это основание препарат не применять, пока не будут получены надежные его экспериментальные оценки и не накопится практика применения. Напомню, обсуждаемая методика предназначена для того, чтобы включать лекарства в перечни, поощряющие массовое применение.
Методика не проводит ясной границы, не устанавливает понятных правил применительно к отдельным группам препаратов. Например, социальная значимость лекарства (его предназначение для решения массовой и важной проблемы здоровья населения) обозначается также как востребованность. Но востребованным может быть и бесполезный, и вредный препарат (например, корвалол). С другой стороны, препаратам орфанным открывается дорога в ПЖНВЛП при более низком уровне доказательности их эффективности и безопасности. Это сложное противоречие, и оно должно быть ясно разрешено.
При вынесении рекомендаций для комиссии и при экспертизе заявок в экспертной организации чрезвычайно важным является контроль над потенциальным конфликтом интересов (КИ). Рассматриваемый нами документ упоминает эту проблему, но предложенное решение не является удовлетворительным. Например, «При возникновении конфликта интересов соответствующие члены комиссии не участвуют в процедурах принятия решений по конкретному предложению». Члены комиссии могут иметь КИ, например, в виде финансовой заинтересованности члена семьи вследствие владения акциями. Однако, введенное в постановление ограничение бессмысленно, поскольку не указывается, какого рода КИ имеется в виду. Это, конечно, не недостаток именно этого документа, а следствие общей незрелости регулирования в данной области. Если Россия сделает все принципиально правильно сегодня, то это будет отставание от культурных стран лет на 30. Но все равно надо делать.
Члены комиссии должны при включении в нее заявлять о наличии у них потенциального КИ, а затем перед каждым заседанием подписывать документ, подтверждая, что применительно к рассматриваемым препаратам (или их конкурентам) у них нет КИ. Сокрытие такого КИ должно дисквалифицировать члена комиссии для работы в ней, а принятое решение подлежать пересмотру.
Требования применительно к КИ неправильно сформулированы. Они выглядят так: «Специалисты …, главные эксперты и члены комиссии, представившие недостоверную информацию или не представившие (несвоевременно представившие) в комиссию информацию о наличии обстоятельств, способных привести к конфликту интересов при рассмотрении предложений, по решению комиссии отстраняются от дальнейшего участия в деятельности по формированию перечней и минимального ассортимента, а решение по предложению, принятое комиссией при их участии, подлежит пересмотру». Фраза «обстоятельств, способных привести к конфликту интересов» неконкретна и должна быть пересмотрена с детализацией возможных финансовых и нефинансовых потенциальных КИ. КИ – это не событие, а состояние. Фраза «потенциальный КИ» означает, что у человека есть этот «потенциальный КИ», и не имеет значения то, как он действовал – любое его действие потенциально определялось этим КИ и потому является не заслуживающим доверия. Именно поэтому такой человек должен быть исключен из состава рабочей группы/комиссии, или, в том случае, если он необходим, должен устраняться от обсуждения и голосования по вопросу, в отношение которого есть потенциальный КИ.
Мой вывод: текущая версия постановления Правительства лишь незначительно лучше существовавшей с 2014 г. В ее основе лежат методы оценки достоинств и недостатков лекарств, которые имеют мало общего с современными методами оценки медицинских технологий.
www.osdm.org