Академик Воробьев А.И.: Сегодня особый день: мы чествуем Николая Алексеевича Мухина. Это прямой наследник Е.М. Тареева. Тареев, Мясников, Василенко — это наша история. Среди этой истории звучит имя Мирона Семеновича Вовси. Кроме Мясникова и Тареева все сидели. И Вовси — тоже. После того как он вышел, сильно заболел и ему ампутировали ногу. И он ходил на общество на одной ноге. У меня нога тоже болтается, но я хожу с палкой и сыном, но хожу. А что делать. Понимаете, ценность этого общества и любовь к нему довольно трудно передать словами. Я хожу сюда вот уже более 50 лет. Многие еще даже не были запроектированы из тех, кто тут сидит. Аудитория та же, правда стены здесь были обшарпанные, сидели мы на ступеньках или стояли — не хватало мест, аудитория была переполнена. Тогда считали не деньги, а знания.
Дорогой, Николай Алексеевич! Вы сохранили клинику, институт, направления, ничего не потеряли из направлений Евгения Михайловича, а только приобрели. Хотя это звучит нахально! В основном мы теряем. В наше время не то, чтобы приобрести, только бы не потерять то, что было. Тареев Е.М. был глубинный клиницист, педантичный, неброский, но диагноз ставил без дураков. Я помню, как привел ему на консультацию больную с типичной картиной системной красной волчанки. Пришел не один, а со своим учителем — И.А. Кассирским. Что-то у нас не вязалось, а мне так хотелось протолкнуть этот диагноз. Ну, молодой был. Он все говорил: «Да-да-да, все очень похоже, но это не системная красная волчанка». Он все не хотел подтверждать диагноз. Оказалось, у больной рак яичников. Вы скажите, причем тут Евгений Михайлович, если тут стоит Мухин? Да потому что он — продолжатель не только духа, но и дела. А большей награды быть не может, если ты — прямой наследник не по месту и положению, а именно духа. Я Вам комплиментов наговорил, дорогой, Николай Алексеевич, я вас поздравляю!

1. Академик РАМН Н.А. Мухин (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ СР России)
Современная клиника внутренних болезней: устойчивые традиции и проверенные инновации.
Академик Мухин Н.А.: Дорогой, Андрей Иванович! Дорогие друзья! Я очень волнуюсь, потому что в этой аудитории были, работали и выступали выдающиеся клиницисты, выдающиеся терапевты. И Андрей Иванович представляет этих самых выдающихся терапевтов, которых мы приходили слушать. И слушали, действительно, затаив дыхание вот на этих балконах. Мне посчастливилось — я тоже не один десяток лет посещаю эту аудиторию. Общество произвело на меня огромное впечатление. Это был 6-й курс, субординатура. Я хотел быть акушером-гинекологом, но попал относительно случайно на кафедру внутренних болезней к Е.М. Тарееву. И вот здесь началось превращение акушера-гинеколога в терапевта. Интересный процесс! Хорошие воспоминания. Вот тогда я и пришел впервые на Терапевтическое Общество. Здесь и вправду выступали корифеи нашей медицины. В этой аудитории дух нашей московской медицины, а Андрей Иванович — хранитель этих традиций. Он приезжает, и это придает нашим встречам особый характер.
Речь о некоторых аспектах инновационных методов, которые представляются важными в работе терапевта. Терапия находится на стыке многих дисциплин, в связи с чем появляются все новые и новые методы диагностики, в том числе и маркеры, основываясь на которых можно предсказать течение болезни и ее исход. Это крайне важно, поскольку терапевт может предпринять ряд мер для предупреждения заболеваний даже когда еще нет клинических проявлений заболевания. Например, протеинурия при поражении почек часто наблюдается при ожирении, сахарном диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях. Поражение почек происходит задолго до того, как появляются выраженные клинические признаки. Микроальбуминурия при этом выступает как маркер изменений почек на более ранних стадиях развития заболевания. В настоящее время таких маркеров много.
Основными тенденциями развития клиники внутренних болезней являются:
• Акцент на сочетание заболеваний, взаимно отягощающих друг друга (полиморбидность).
• Выделение особых групп больных (в том числе с точки зрения неблагоприятного исхода.
• Ранее фатальные болезни в настоящее время успешно поддаются лечению, в связи с чем на первый план выходят их отдаленные осложнения и последствия.
• «Редкие» болезни перестают быть таковыми за счет улучшения диагностики и лечения.
• Совершенствование подходов к ранней диагностике и определению прогноза за счет инновационных лабораторных и инструментальных методов.
В последнее время большое значение уделяется этиологии заболеваний. Е.М. Тареев говорил: «Нужно сокращать до минимума (как это иногда ни трудно) число больных «анонимных», «безродных», «идиопатических». Сегодня это является возможным, поскольку этиологические факторы можно выявлять и большинство болезней в настоящее время имеют установленный источник. Так, к примеру, вирусный гепатит B и C: хорошо изучены этиология, стадии развития заболевания, механизм поражения печени и т. д. Но остаются невыясненными внепеченочные проявления гепатитов и циррозов.
В клинике Е.М. Тареева было проведено исследование, включавшее 229 пациентов с хроническим вирусным гепатитом B и C. Среди внепеченочных проявлений заболевания преобладали суставной синдром (в 7,5% случаев при HBV и 21,4% при HCV) и кожный васкулит (7,5 и 14,8%). Больные с этой патологией долго наблюдаются у ревматолога, дерматолога, получают соответствующее лечение. На самом деле это лишь вторичные признаки инфекционного гепатита, выступающего этиологическим фактором. Кроме того, среди внепеченочных проявлений, нередко встречаются хронический гломерулонефрит (2 и 3,9% соответственно); иммунная цитопения (2 и 11,8%); аутоиммунный тиреодит (4,5 и 14,5%); синдром Шегрена (5,5 и 4,8%); узелковый периартериит (4,5 и 0,9%). Значительно реже наблюдаются поздняя кожная порфирия, витилиго и плоский лишай.
При вирусном гепатите C наблюдается развитие криоглобулинемического синдрома. При распределении маркеров вирусов у больных с криоглобулинемией обнаружено, что на долю HCV приходится 49% случаев, HBV — 5%, сочетание HCV и HBV — наблюдалось в 28% случаев, маркеры других вирусов были обнаружены в 5%. В 13% случаев маркеры какого-либо инфекционного агента выявлены не были.

Важна также связь хронических гепатитов с опухолями: при воздействии HCV-инфекции на клетки печени (гепатоциты) развивается хронический гепатит C, который неизбежно приводит к формированию цирроза печени. Прогрессируя, цирроз способствует уменьшению количества гепатоцитов, ухудшению их функции, развитию печеночно-клеточной недостаточности. Нередко на фоне цирроза печени развивается гепатоцеллюлярная карцинома. При этом риск развития гепатоцеллюлярной карциномы значительно возрастает при сочетании HCV- или HBV-инфекции с хронической алкогольной болезнью. Клетками-мишенями для вируса гепатита C, кроме гепатоцитов, являются и клетки иммунной системы (лимфоциты). При этом происходят постоянная стимуляция В-клеток, их активация и пролиферация, развивается криоглобулинемия (в 30—55% случаев), что является причиной криоглобулинемического васкулита и B-клеточной неходжкинской лимфомы. Значительному прогрессированию хронического гепатита C и развитию цирроза печени способствуют такие кофакторы, как ВИЧ-инфекция, алкоголь, сочетание с HBV.
Лекарственные средства как причина развития заболеваний. В последнее время участились случаи поражения печени на фоне приема лекарственных средств. Причина этому — злоупотребление и бесконтрольное их использование. Сколько бы мы не говорили об опасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов, около 40% пациентов регулярно используют аспирин без показаний. Еще один препарат, использование которого стало бесконтрольным — интерферон-А. Основным показанием для его применения являлись хронические вирусные гепатиты C, B, D, затем препарат пытались использовать для лечения других заболеваний, таких как хронический миелолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, почечноклеточная карцинома, саркома Капоши при СПИДе, рак мочевого пузыря, меланома, неходжкинская лимфома, миеломная болезнь, грибовидный лейкоз, кожная T-клеточная лимфома. Таким образом, спектр его применения увеличился, но одновременно возросло количество случаев бесконтрольного использования препарата. Среди нежелательных явлений противовирусной терапии интерфероном наиболее часто наблюдаются гриппоподобный синдром, снижение веса, депрессия, поражение щитовидной железы, алопеция, анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Реже синдром Шегрена, аутоиммунный гепатит, саркоидоз, ретинопатия, волчаночноподобный синдром, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный билиарный цирроз, сахарный диабет I типа, полинейропатия.
В последнее десятилетие также значительно возросло число больных с системными васкулитами, среди которых на долю артериита Хортона приходится 6,4% на 1000 населения, узелкового периартериита 14,7%, артериита Токаясу — 11,9%, гранулематоза Вегенера — 22%, синдрома Черга—Страусса — 11%, пурпуру Шенлейна—Геноха — 19,3%, микроскопического полиангиита — 5,5%, криоглобулинемического васкулита — 9,2%. Характерной особенностью васкулитов является наличие лихорадки, диагностировать причину которой крайне трудно: все подобные лихорадки расцениваются как лихорадки неясного генеза. Но наиболее частыми причинами повышения температуры у пожилых являются инфекции (интраабдоминальные абсцессы, туберкулез, инфекционный эндокардит и др.), опухоли (гематологические, солидные), ревматические болезни (височный артериит, узелковый полиартериит). В 9% случаев причину лихорадки выявить не удается. Лихорадки значительно затягивают диагностический поиск, а последствиями несвоевременно установленного диагноза системных васкулитов являются многочисленные обследования (в том числе — инвазивные и дорогостоящие), длительное использование симптоматических препаратов (например, антибактериальных, в том числе и противотуберкулезных), высокий риск осложнений, в том числе острых (необратимая слепота или ишемический инсульт до 48%, разрыв аневризмы аорты до 14%) и так далее.
Позитронно-эмиссионная томография — высокоинформативный метод ранней диагностики артериитов (до появления признаков воспаления или стеноза на МРТ и КТ), когда изменения потенциально обратимы, а клинические проявления неспецифичны. В последние десятилетия возросло использование новых препаратов для лечения системных васкулитов: не только гормоны (преднизалон), цитостатики, но и препараты таргетной терапии (например, ритуксимаб). Результаты их применения впечатляют — показатели активности системного васкулита (РОЭ, С-реактивный белок) на фоне лечения ритуксимабом быстро нормализуются, исчезают клинические проявления заболевания.
Легочная гипертензия. Данные, полученные в ходе многочисленных исследований легочной гипертензии, свидетельствуют о том, что она является неблагоприятным признаком течения, например интерстициальных заболеваний легких, характеризующихся развитием фиброза, трудно поддающегося современному лечению. Мозговой натрийуретический пептид используется как маркер легочной гипертензии при данной патологии. Триггерами синтеза мозгового натрийуретического пептида легочным эндотелием и правыми отделами сердца выступают медиаторы иммунного воспаления и индукторы развития легочной артериальной гипертензии. Плазменная концентрация пептида отражает развитие и нарастание тяжести легочной гипертензии при интерстициальной болезни легких, а определение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида позволяет описать течение легочной артериальной гипертензии, охарактеризовать ее тяжесть и ответ на патогенетическое лечение, а также стратифицировать ухудшение функционального статуса и оценить прогноз.
Таким образом, семейство натрийуретических пептидов может рассматриваться как маркеры ремоделирования системы легочной артерии и правого желудочка, что четко установлено при легочной артериальной гипертензии.
Метаболический синдром. Несмотря на многочисленные исследования, нет единого мнения — что же такое метаболический синдром и какие патологические состояния он включает. Установлено, что способствовать развитию метаболического синдрома могут такие заболевания, как нежировой гепатоз и алкогольная болезнь печени, хронические заболевания почек, атеросклероз. Основными маркерами, позволяющими оценить прогрессирование поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме, являются адипонектин и лептин. Адипонектин — основной адипокин, оказывающий протективное действие на органы-мишени (в том числе антагонист эффектов лептина). Истощение его продукции (в том числе относительное по отношению к продукции лептина) приводит к нарастанию инсулинорезистентности и фибротического ремоделирования органов-мишеней. Таким образом, определение адипонектинемии может быть использовано для неинвазивной оценки темпа прогрессирования поражения органов-мишеней (например, неалкогольная болезнь печени).
Важную роль в развитии заболеваний играют генетические факторы, которые не только модифицируют их течение, но и обусловливают развитие (или предрасполагают) к развитию болезней. Одним из примеров заболевания, обусловленного генетическими нарушениями, является болезнь Вильсона — Коновалова. При этом поражение печени может происходить по типу цирроза печени (Чайлд А) — в 20% случаев; хронического гепатита — 11% и цирроза печени (Чайлд В) — в 69% случаев. Патогноманичными признаками заболевания являются кольцо Кайзера—Флейшера и катаракта в виде подсолнуха. Пациенты хорошо поддаются лечению Д-пеницилламином; в тяжелых случаях показана трансплантация печени.
Болезнь Фабри представляет собой сцепленный дефект метаболизма сфинголипидов, обусловленный недостаточностью а-галактозидазы А. При этом в сосудистой стенке, а также в органах-мишенях (почечная ткань, миокард) накапливаются церамид-тригезоксид и церамид-дигалактозид, индуцирующие в последующем процессы фиброгенеза, итогом которых является органная недостаточность. Нередко поражение почек и сердца приобретает прогностически ведущее значение. Чаще болеют мужчины (4 : 1). Нередко поражение почек сочетается с пурпурой Шенлейна—Геноха, системной красной волчанкой.
Тромбофилии. К генетическим маркерам тромбофилий, скрининг которых целесообразен на уровне общей популяции, относятся коагуляционный фактор V, полиморфизм мителентетрагидрофолат-редуктазы, 4G/5G полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена типа 1, G20210А полиморфизм гена протромбина, G455А полиморфизм гена фибриногена, G/А полиморфизм гена коагуляционного фактора VII. Определение наличия тромбофилий является крайне важным, поскольку позволяет предотвратить развитие тромбоэмболических осложнений при многих состояниях (оперативные вмешательства, беременность и так далее).
Таким образом, при проведении диагностического поиска должен применяться подход, при использовании которого, принятие решений в отношении пациента основывается на результатах оценки его уникальных клинических, генетических, геномных и средовых характеристик (персонифицированная медицина). Данный подход позволяет предсказать вероятность развития заболеваний, особенности их течения, ответ на лечение и вероятность осложнений.
Основоположником персонифицированной медицины является Jean Dausset, лауреат Нобелевской премии за открытие генетически детерминированных структур на клеточной поверхности, регулирующих иммунологические реакции. Роль персонифицированной медицины велика. С ее помощью можно оценить индивидуальный риск развития заболевания (BRCA — рак молочной железы), провести скрининг (например, определение генотипов HPV при раке шейки матки), диагностировать и прогнозировать осложнения (наследственные тромбофилии), оценить ближайший и отдаленный прогноз заболевания, изучить фармакогеномику (определение цитохромов при использовании варфарина, GLCCI 1 вариант rs37972 при применении ингаляционных глюкокортикоидов), мониторировать эффективность лечения (выявление циркулирующих опухолевых клеток — маркер рецидива или прогрессирования опухоли).
Таким образом, современная клиника внутренних болезней характеризуется следующими тенденциями развития:
• Основополагающие принципы клинического обследования пациента сохраняют свое значение.
• Основное направление научных исследований — это совершенствование диагностических (в том числе и доклинических) и прогностических маркеров, а также разработка таргетных методов лечения.
• Темп внедрения инновационных стратегий в практику должен увеличиваться.
Вопрос Воробьева А.И.: Таргетные препараты в онкологии я представляю, хотя и здесь не все просто, а в терапии?
Ответ: Д-пеницилламин — как мишень, например. Или антитробофилические препараты — позволяют сохранить беременность.
Вопрос Воробьев А.И.: Вы рассказали терапевтическую панораму, но я не могу сказать, что я знаю все нозологии. Информация растет с бешенной скоростью. Как нам бороться с невежеством?
Ответ: Врач может не знать маркеры, гены заболеваний, но он должен знать, например, что при болезни Хортона (васкулит) нужно смотреть сонную артерию или при лихорадке неясного генеза бестолково давать нестероидные противовоспалительные препараты.
Профессор Воробьев П.А.: Глубокоуважаемый Николай Алексеевич. Вы затронули одну из важнейших тем — тему редких болезней. Мы не раз поднимали ее. Дело ведь не в том, как определить болезнь или подобрать препарат. Сейчас в мире столько инновационных вещей. Вот, к примеру, у меня в руках вещь — мобильный телефон. Казалось бы, простая вещь, но несколько дней назад до меня дошла информация, что в Кемерово мобильный телефон стали использовать как скайп для оказания помощи. Это может показаться кому-то глупостью или фантастикой. Сегодня можно передавать данные пациентов по телефону. А еще есть консультации по телефону, т.е. просто заходишь в интернет через телефон. Телемедицина в традиционном понимании умерла. А в этом близкая будущность. Сейчас много обществ людей с редкими заболеваниями, но как простому врачу заподозрить их? Передавать и использовать информацию всеми возможными путями — проще через компьютер, через приложения для телефонов.
Профессор Яковлев В.Б.: Я хочу поблагодарить клинику Е.М. Тареева. Там всегда можно доступно проконсультировать больных. Вы говорили о том, как заподозрить редкие болезни. А как часто мы, врачи, смотрим на ту же сонную артерию? Компьютер — это хорошо, но нужно начинать с простого — с осмотра, пальпации. Николай Алексеевич продолжил дело Евгения Михайловича Тареева — в клинике все на высшем уровне. И не только сам Николай Алексеевич, но и его ученики несут все это. Спасибо Вам.
Академик Воробьев А.И.: Это не игрушки, когда мы говорим о школе. Я — ученик Мясникова. Но от него ничего не осталось. От Нестерова ушла Насонова, и о нем тоже забыли. Дело в том, что нет просто Тареева. Он не блистал гениальными лекциями, но он создал нефрологическую клинику, которой мы живем. Я задумался — я закончил школу в 1947 году. Мой класс — 20 человек, все с высшим образованием, половина профессоров, один Нобелевский лауреат. Исторические личности, а в результате что? Ничего! Когда мы вспоминаем учителей, мы показываем, что может педагогический процесс. Это не генетический процесс, а приобретенный. По существу доклада — для меня это важно. Вирус гепатита C не вызывает рак, он только участвует в мутационном процессе. Я получаю много мутагенов, что-то около 10 РАД излучения из атмосферы — но это не вызывает рак. В Чернобыле половину данных украли, спрятали. Онкогенная доза облучения начинается с дозы 40—50 РАД, а если меньше, рак не появляется. Николай Алексеевич говорил о циррозе и болезни Вильсона—Коновалова. Мое знакомство с этой патологией произошло давно. Поступил мальчик с большой печенью, желтушный. Он был безнадежно болен болезнью Вильсона—Коновалова. Но эпителий печени не похож больше ни на какой другой. Сумасшедшая регенерация. Мы его отмыли плазмаферезом, а потом дали Д-пеницилламин. Эти пациенты хорошо идут на лечении. Сегодня нельзя так работать, как мы работаем. Сегодня мне нужно было написать для Минздрава список опухолей и лимфом. Половину опухолей в международной классификации я не знаю, я их не видел. Сейчас информация захлестнула нас, преобладают интеллектуальные способности человека. Болезнь Вильсона—Коновалова?.. Забудьте о ней: сейчас студенты не знают аппендицита. Как доктору ориентироваться? Надо читать литературу. Надо хорошо настроить информационный поток. Путин произнес: арбидол, но это совершенно бесполезный препарат. Парацетамол — токсичный и бесполезный. Они выбросили их нам на экран, информацию, а мы что? Как мы противостоим? Спасибо за доклад.
Опубликовано в Вестнике МГНОТ №10 (149) Ноябрь 2014