1. Д.м.н., профессор Балабанова (ФГБУ НИР имени В.А. Насоновой).
Научный вклад академика РАМН В.А. Насоновой в развитие ревматологии.
В этом году вся наша общественность празднует юбилей — 90-летие В.А. Насоновой. Для врачей России, для врачей СССР Валентина Александровна была прекрасным клиницистом, ученым и светлым человеком. Как примерная ученица она всегда чтила своих учителей. Этому нужно учиться молодому поколению: не забывать своих учителей. Особое значение для нее имели академики Е.М. Тареев и А.Н. Нестеров. Под руководством Е.М. Тареева были написаны первые научные работы по системным заболеваниям соединительной ткани. А.Н. Нестеров передал ей руководство Институтом ревматизма.
Валентина Александровна была известна не только в России, но и за рубежом. Ее международный послужной список: с 1975 по 1977 гг. — Вице-президент EULAR (антиревматическая Лига), 1977—1978 гг. — Президент-приемник EULAR, 1979—1981 гг. — президент EULAR, 1975—2001 гг. — эксперт ВОЗ по ревматологии. В 1985—1990 гг. — академик секретарь Отдела клинической медицины Академии медицинских наук СССР. Валентина Александровна за свои научные заслуги была удостоена различных премий разных стран: Япония, Америка, Франция, Италия, Финляндия, Германия и др. Невозможно перечислить все награды, которые заслужила Валентина Александровна. В 2007 г. она была удостоена международной премии «Профессия-Жизнь» в номинации «Легенда мировой медицины». Лауреат премии им. Д.Д. Плетнева МГНОТ.
Неотъемлемой частью работы Валентины Александровны было совершенствование и укрепление ревматологической службы. Этому способствовало то, что в течение нескольких лет Насонова В.А. работала главным внештатным ревматологом Советского Союза, а затем и РФ, была президентом ревматологической ассоциации России. По ее инициативе на базе института были созданы и успешно функционируют 2 кафедры. Валентина Александровна была генератором новых научных идей и направлений. Среди ее интересов — системная красная волчанка (СКВ), системные проявления ревматоидного артрита, антифосфолипидный синдром, болезнь Лайма, метаболический синдром, микрокристаллические артриты, остеоартроз и многое другое. Ее кандидатская диссертация была посвящена системному геморрагическому васкулиту (болезнь Шенлейн-Геноха). В последующем эта работа вошла в монографию «Системные аллергические васкулиты» (1980 г.). А вот в 1965 г., еще до защиты научной работы целая часть ее других трудов по системной красной волчанке вошла в монографию Е.М. Тареева «Коллагенозы», где подробно обсуждались вопросы гормонотерапии, а также описаны первые случаи асептического некроза бедра, которые в настоящее время активно изучаются. В 1967 г защищена докторская диссертация «Системная красная волчанка», посвященная критериям диагностики и клиническим вариантам течения, а в 1972 г вышла монография В.А. Насоновой по этой же теме. Критерии активности СКВ, разработанные Валентиной Александровной на 5 лет, опережали Американскую коллегию ревматологов (ACR).
В.А. Насонова была инициатором введения в клиническую практику лечения СКВ глюкокортикоидов. Вместе со своей ученицей М.И. Ивановой она доказала необходимость длительной многолетней терапии этой группы препаратов. Кроме того, в 1979 г. был введен термин, и впервые в Институте ревматологии проведена пульс-терапия больной СКВ с нефротическим синдромом, введены понятия «подавляющей» и «поддерживающей» доз преднизолона. Много работ было проведено под руководством В.А. Насоновой совместно с НИИ трансплантологии МЗ СССР А.А. Дмитриевым, а также Н.П. Шилкиной, А.Г. Пуховым, В.И. Алексеевым (Ярославский медицинский институт) для развития экстракорпоральных методов лечения, разработаны основные принципы применения данного вида терапии у больных СКВ (гемосорбция, плазмаферез, двойная фильтрация плазмы, криосорбция, криоплазмаферез). Это направление развивал ее ученик С.К. Соловьев. Большое внимание В.А. Насонова уделяла классификационным критериям ревматических заболеваний и, в первую очередь, «ревматизму», как он раньше назывался (сейчас острая ревматическая лихорадка). Это позволило определить, что такое обострение острой ревматической лихорадки и что принимать за хроническое течение этого заболевания. Валентина Александровна утверждала, что несмотря на уменьшение частоты ревматических лихорадок из-за практического искоренения, вспышки ее могут быть. Она призывала быть осторожными, поскольку стрептококковая инфекция никуда не исчезла. В 90-х годах В.А. Насонова уделяла большое внимание также клиническим проявлениям ревматоидного артрита, а именно системным — васкулиты, множественные ревматоидные узлы и др. Были разработаны схемы лечения этих тяжелых форм с использованием метотрексата и преднизолона. В настоящее время тяжелые формы ревматоидного артрита встречаются крайне редко, если такие пациенты вовремя обращаются к ревматологу и начинают проведение терапии. Как результат проведенной работы — две монографии, одна из которых касалась ревматоидного артрита без системных проявлений с финскими учеными, другая — с немецкими учеными — ревматоидный артрит с системными проявлениями.
Валентина Александровна была также инициатором лечения болезни Шегрена. Сегодня уже известно, что это не просто «сухой» синдром, который приводит к лимфопролиферативным изменениям, а болезнь, требующая активной терапии. В настоящее время используются и генноинженерные перпараты в схемах лечения данного заболевания. В Америке В.А. Насонова узнала о существовании заболеваний, вызываемых иксодовыми клещами. После чего была создана лаборатория, защищено несколько диссертационных работ по данной тематике. Валентина Александровна всегда уделяла внимание не только «позитивным» вопросам ревматоидного артрита, применению тех или иных лекарственных средств. В то же время ее «волновала» и безопасность проводимой терапии. Были созданы лаборатории по изучению побочных явлений применения нестероидных противовоспалительных препаратов, а также базисной и генно-инженерной биологической терапии. Как только появлялось что-то новое, например ингибиторы ЦОГ-2, Валентина Александровна тут же начинала изучать это и распространяла свои знания на всех ревматологов страны. И тот факт, что генно-инженерные биологические препараты будут иметь важную роль в лечении ревматоидных артритов, был зафиксирован в ее работах и статьях.
В последние годы работы Валентина Александровна заинтересовалась подагрой. Была создана лаборатория микрокристаллических артропатий, проведены исследования по видам, вариантам течения подагры и применению генно-инженерных препаратов в терапии.
Много работ посвящено мультидисциплинарным вопросам течения ревматоидных заболеваний, коморбидности, в том числе остеопорозу, остеоартрозу, ожирению, артериальной гипертензии при системных заболеваниях.
Монографии «Клиническая ревматология» и «Ревматические болезни», вышедшие под редакцией В.А. Насоновой, являются «настольной» книгой каждого ревматолога и терапевта. В них подробно описаны патогенез, клинические проявления наиболее распространенных ревматических заболеваний. Всю жизнь Валентина Александровна была образцом ума, сочетания высокой человеческой простоты, глубины знаний, точности предвидения новых направлений науки. Самой большой наградой за ее труды, за прекрасно прожитую жизнь — это то, что Институт ревматологии теперь носит ее имя — «Институт ревматологии имени В.А. Насоновой». Я благодарю всех за возможность отдать дань своему учителю, великому ученому, клиницисту и человеку с большой буквы В.А. Насоновой.
2. Академик Е.Л. Насонов, профессор Т.М. Решетняк (ФГБУ НИР РАМН имени В.А. Насоновой).
Проблема тромбозов в ревматологии.
Глубокоуважаемые Андрей Иванович и Павел Андреевич! Глубокоуважаемые коллеги! Действительно, нет ни одной проблемы в ревматологии, которая не была бы связано с именем В.А. Насоновой. Меня всегда восхищало то, что, вызывая больного для включения в исследование, Валентина Александровна говорила: «Посмотри, как интересно! Ведь мы можем ему помочь!» И эти слова всегда остаются со мной, когда я вижу тяжелого больного. Я говорю себе: несмотря на платную медицину, человеку можно помочь. Изучение проблем тромбозов в ревматологии была инициирована В.А. Насоновой. Это в первую очередь антифосфолипидные антитела и ревматические заболевания, тромбозы и воспаление, беременность как фактор риска венозных тромбозов, хирургические вмешательства при ревматических заболеваниях. Всегда восхищало, насколько Валентина Александровна могла вникнуть в проблему и видеть перспективу. В 1983 г. был описан иммуноферментный метод определения антифосфолипидных антител, а в 1984 г. Валентиной Александровной начинается изучение нарушений свертываний крови у больных СКВ и ревматоидным артритом. Была написана диссертационная работа на соискание учёной степени к.м.н. Сайковской Т.В. «Хроническое диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови у больных СКВ и РА» (руководитель: академик АМН ССР, профессор В.А. Насонова), где отмечено развитие хронического ДВС-синдрома у больных СКВ и РА, диагностируемого лабораторно гиперкоагуляцией, повышенным уровнем тромбинобразования и нарушением фибринолитической активности крови. В 1985 г. проведено исследование антифосфолипидного синдрома (АФС) в России. 4 института были основоположниками в изучении данной проблемы — Институт ревматологии АМН СССР — академик РАМН, профессор В.А. Насонова и З.С. Алекберова (методика Валентины Александровны, диагностика АФС), Кардиологический научный центр РАМН — Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова (иммунологические аспекты АФС), Институт неврологии РАМН — Л.А. Калашникова (неврологические проявления АФС), а также Центр охраны здоровья матери и ребенка — В.М. Сидельникова (акушерская патология при АФС). Проблема воспаления и тромбозов была сформулирована как научная тема Института, а Е.Л. Насонов публикует статьи о том, что воспаление при ревматоидном артрите является фактором риска раннего развития атеросклероза. В 2003 г. вышла монография Е.Л. Насонова «Проблема атеросклероза в ревматологии», где подробно описана проблема.
Антифосфолипидный синдром — системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием тромбозов и акушерской патологии, патогенетически связанное с гиперпродукцией антифосфолипидных антител. Важность изучения кардиоваскулярной патологии при ревматических заболеваниях подчеркивал Е.И. Чазов и упоминал об атеротромбозе при ревматоидном артрите и системной красной волчанке (кардиоваскулярные факторы риска, иммунологические маркеры, связанные с атеротромбозом и иммунологическим воспалением, методы профилактики и лечения), антифосфолипидном синдроме (методы определения антифосфолипидных антител, механизмы взаимодействия антифосфолипидов с фосфолипидами, полиморфизм клинических проявлений АФС, факторы риска тромбозов, прогноз).
В настоящее время, согласно международным критериям, антифосфолипидный синдром характеризуется образованием тромбозов любой локализации в сосудах любого калибра, а также синдромом хронической потери плода. Диагноз подтверждается наличием антифосфолипидных антител к фосфолипидам, к волчаночному антигену. В основе развития антифосфолипидного синдрома лежат как тромботические, так и иммунноопосредованные механизмы. Тромботические осложнения проявляются окклюзией сосудов, нетромботические включают в себя тромбоцитопению, неврологические, легочные проявления, аваскулярный некроз костей, потерю плода, поражение клапанов сердца, атеросклероз.
Ежегодная частота развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в Европейских странах составляет 70 на 100 тыс. населения. У 30% пациентов при отсутствии лечения изолированный тромбоз глубоких вен икроножных мышц является причиной развития проксимального тромбоза или ТЭЛА. Приблизительно в 10% случаев ТЭЛА развивается молниеносно и заканчивается летально, 5% пациентов погибают в течение года после развития ТЭЛА. Тромбоз глубоких вен голени составляет 60% в структуре всех тромбозов вен нижних конечностей. В более 50% случаев отсутствие расширенной профилактики приводит к развитию симптоматического тромбоза глубоких вен после выписки из стационара после проведения операции по протезированию коленного или бедренного суставов.
Частота сосудистых нарушений при РА, СКВ намного выше, чем в популяции. Смертность от тромбозов увеличивается с возрастом: в детском и подростковом возрасте частота составляет 1 случай на 100 тыс. человек, в возрасте от 21 до 55 лет — 1 случай на 100 человек, старше 55 лет 1 случай на 50 человек. Частота тромботических осложнений при СКВ колеблется от 30 до 60%. Сосудистые катастрофы — основная причина материнской смертности во время беременности и в послеродовом периоде: частота флеботромбозов во время гестации — 0,71, в послеродовом периоде — 0,61, в предродовый — 0,13.
Основными причинами активации гемостаза при ревматических заболеваниях является активность заболевания (воспаление, аутоиммунные нарушения), уровень антифосфолипидных антител, сопутствующие инфекции, генетические тромбофилии, кровотечения, связанные с дефицитом факторов, осложнения лекарственной терапии.
Сосудистой сети принадлежит ключевая роль в воспалении, ангиогенезе, атеросклерозе, ассоциированными с патогенезом воспалительных ревматических заболеваний, оправдывая термин «сосудистая ревматология», которая включает как микроциркуляторное, так и макроциркуляторное русло. Кроме РА, который используется в клинических исследованиях как модель воспалительного заболевания, СКВ, ССД, АФС и системные васкулиты ассоциируются с воспалением сосудов, измененным ангиогенезом и увеличением частоты тромбозов любой локализации и смертности от цереброваскулярных и кардиоваскулярных заболеваний. Риск развития тромбоэмболических исходов у больных с воспалительными ревматическими заболеваниями значительно выше. Так, при РА он превышает норму в 2 раза, а прокоагулянтный статус достигается активацией эндотелия и тромбоцитов, факторов свёртывания крови и фибринолиза. Факторы свёртывания (протромбин, фибриноген, XIII) определяют качество фибринового сгустка и влияют на иммунную активацию и контроль воспаления. Цитруллинированный фибриноген — важный аутоантиген в РА, особенно у больных с UTF-8 и указывает на роль приобретённого иммунитета. Исследование взаимосвязи систем свёртывания крови и иммунной будет способствовать разработке лекарственных препаратов с хорошей противосвёртывающей и противовоспалительной активностью.
Ревматоидный артрит — хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся деструктивным полиартритом и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. Связь РА и атеросклероза определяется наличием гомоцистеина, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, CD4 + CD28, молекул адгезии, модифицированных липидов, ИАП-1, СРБ, МХБ-1, ТФ, а также наличием резистентности к инсулину. Под действием этих воспалительных факторов в кровеносных сосудах происходят повреждение эндотелия с последующим апоптозом, снижение выработки NO, увеличение количества свободных радикалов, агрегация тромбоцитов, разрушение коллагена, а также пролиферация ГМК. Все эти процессы приводят к дисфункции эндотелия и атеротромбозу.
В последние годы в терапии РА, как и других ревматических заболеваний, активно используют генно-инженерные биологические препараты:
1) Поверхностные белки лимфоцитов — T-лимфоциты (CTLA4) (Абатацепт) и B-лимфоциты (CD20 и BLyS) (Ритуксимаб, Белимумаб).
2) Цитокины — фактор некроза опухоли-α (Инфликсимаб, Адалимумаб, Этанерцепт, Цертолизумаб, Голимумаб) и интерлейкин-6 (Тоцилизумаб).
Профилактика и лечение кардиоваскулярных осложнений при ревматических заболеваниях являются не менее важной проблемой современной ревматологии, чем разработка специфических методов фармакотерапии самих болезней. Эндотелиальные клетки — ключевой «антитромбогенный» компонент, регулирующий систему свертывания и фибринолиз. ФНО и ИЛ-1 при этом являются основными индукторами тромбогенеза. Эндотелиальные клетки регулируют развитие воспаления, а именно экспрессию молекул адгезии и миграцию лейкоцитов в зону воспаления, что способствует синтезу провоспалительных цитокинов — ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6, являющихся мишенями для терапии ГИБП. Ревматоидный артрит (РА) — как «классический» пример — хроническое воспаление синовиальной ткани с вовлечением других систем и органов, включая кардиоваскулярную систему. В 40% случаев причина смерти при РА связана с наличием кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ). Биомаркеры воспаления, длительность и выраженность РА ассоциированы с активацией системы гемостаза при РА, активностью РА и повышением острофазовых показателей.
Особенностями системы гемостаза после эндопротезирования тазобедренного сустава у больных с РА являются относительно более низкие уровни t-PA и комплексов «плазмин-α2—антиплазмин» по сравнению с общехирургическими больными, а также относительно более высокие уровни ИАП-1 (исходная активность ИАП-1 была существенно увеличена у пациентов, у которых после операции развился тромбоз глубоких вен и более низкие уровни исходной анти-Ха активности по сравнению с другими категориями больных (у пациентов исходной анти-Ха активностью ниже 80%, тромбоз развивался в 94% случаев).
Диагностика ТЭЛА трудна, часто диагноз ставится слишком поздно. Более 70% случаев ТЭЛА диагностируются посмертно, 80% тромбозов глубоких вен протекают без клинических проявлений. Определить профилактическую и терапевтическую тактику ведения ТГВ позволяет понимание врачами факторов риска. Очень часто ТГВ — результат неадекватной профилактики или ее отсутствия. Основными рисками развития тромбоэмболических осложнений являются:
1) Постоянные факторы риска — ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, возраст, ожирение, гиперкоагуляция, опухоль, варикозное расширение вен, операции в анамнезе, длительная иммобилизация, ХОБЛ, переломы таза и трубчатых костей, отеки, трофические язвы, тяжелые инфекции, прием кортикостероидов и эстрогенов.
2) Немаловажно влияние триггеров — постельный режим больше 72 часов, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, введение кристаллоидов больше 5 л в течение 24 часов, травма, ограничение подвижности (самолет, авто больше 8 часов в неделю), беременность и послеродовой период, воспалительные заболевания кишечника.
Для профилактики тромботических осложнений применяют следующие группы антитромботических препаратов:
1) антитромбоцитарные препараты — антиагреганты (аспирин, тиклид, плавикс, дипиридомол);
2) антикоагулянты непрямого действия — антагонисты витамина К (кумарина и индандионовые);
3) антикоагулянты прямого действия:
— нефракционированный гепарин,
— низкомолекулярные гепарины,
— пентасахариды,
— прямые ингибиторы Ха фактора,
— прямые ингибиторы тромбина.
Назначение НФГ для лечения ТГВ занимает прочное место в клинической практике, однако НФГ имеют ограничения. Это непредсказуемый клинический ответ, диктующий необходимость лабораторного контроля (из-за того, что гепарин имеет большой отрицательный заряд, он связывается с рядом белков плазмы, включая липопротеины, фибронектин и фибриноген, кроме того, он связывается с белками, которые секретируются тромбоцитами, такими как ПФ4, и фактор Виллебранда, а также с эндотелиальными клетками и тромбоцитами). Все эти факторы влияют на непредсказуемую реакцию на гепарин, в связи с его низкой биодоступностью, на резистентность к гепарину, а также могут вызвать развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении и остеопороза (оба этих состояния связаны с вышеупомянутыми фармакологическими свойствами). Достоинствами НФГ являются эффективность, привычность для врачей, обратимость действия (протамин), быстрое начало действия.
НМГ быстро завоевывали популярность, что обусловлено их эффективностью по сравнению со стандартной терапией и простотой применения. В отличие от НФГ, НМГ имеют фиксированный режим дозирования, который не требует лабораторного контроля или коррекции дозы (за исключением пациентов, например, с почечной недостаточностью). Поскольку НМГ имеют более слабое связывание с тромбоцитами и ПФ4, частота ГИТ при их применении ниже. Эти преимущества уравновешиваются недостатками: в отличие от НФГ, действие НМГ не полностью обратимо, у пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы НМГ. НМГ более эффективны, имеют фиксированный режим дозирования, применяются 1 раз в сутки, лабораторный контроль требуется редко, удобен для амбулаторного применения. Но подкожные инъекции для некоторых пациентов могут быть затруднительны (лечение в домашних условиях), кроме того, использование требует обучения.
Профилактика, а также амбулаторное лечение ТГВ варфарином в США стали частью рутинной практики. Однако ответ пациентов на антикоагулянтную терапию варфарином зависит от многих факторов, включая питание, потребление алкоголя, возраст, заболевания желудочно-кишечного тракта и печени. Непредсказуемость ответа на варфарин требует динамического лабораторного контроля, что удорожает стоимость лечения и увеличивает потребность в персонале. Варфарин эффективен, пероральный путь приема подходит для длительного амбулаторного применения. Частота тромбозов на фоне приема варфарина составляет 10—26%, геморрагических осложнений — 4%. Основные недостатки варфарина — требует частого лабораторного контроля и коррекции дозы, полный терапевтический эффект достигается медленно (через 5 дней), многочисленные лекарственные взаимодействия, диетические меры предосторожности, индивидуальная вариабельность эффекта. Чувствительность к варфарину изменяется при наличии полиморфизма в генах, кодирующих метаболизм варфарина. Ген субъединицы 1 ферментного комплекса эпоксидредуктазы витамина К — VCORC1, с которой взаимодействует варфарин и подавляет активность всего фермента. Подавление активности эпоксидредуктазы приводит к истощению содержания в плазме активного витамина К, что ведет к накоплению неактивных факторов свертывания крови и ингибированию свёртывания крови. При наличии мутации в гене VCORC1 вырабатывается меньшее количество белка — мишени для варфарина и соответственно требуется меньшая его доза. Ген CYP2C9 цитохрома Р450 ответственен за окислительный метаболизм варфарина в печени. Мутации в гене CYP2C92 (замена цистеина на аргинин в позиции 144 в экзоне 3) и мутация в гене CYP2C93 (замена лейцина на изолейцин в позиции 359 в экзоне 7) ассоциируются с повышенной чувствительностью к варфарину и высоким риском развития кровотечений.
Фондапаринукс — первый синтетический селективный ингибитор фактора свертывания крови Ха, полностью химически синтезированный препарат, обладающий высокой афинностью к антитромбину, молекулярная масса которого 1728 Да. Вводится подкожно. Биодоступность — 100%, время до достижения Cmax 2 час, период полувыведения — 17 час при однократном введении, выведение из организма в неизмененном виде через почки, меньший геморрагический потенциал (отсутствие анти-IIa активности). Первое введение рекомендуется через 6—8 часов после операции. Не вызывает аутоиммунную тромбоцитопению.
Селективные прямые ингибиторы Ха фактора — ривароксабан (ксарелто) — лекарственная форма для перорального приема, рекомендован при больших ортопедических операциях у взрослых. Обладает высокой биодоступностью (80—100%), максимум концентрации в крови через 2—4 часа после прима. Назначается через 6—10 часов после проведенной операции в дозе 10 мг один раз в сутки. Отмечается высокая эффективность. Выводится через почки 1/3 в неизмененном виде и 2/3 в виде метаболитов, период полувыведения составляет 5—9 часов (у пожилых 9—11 часов). Не удлиняет АЧТВ и протромбиновое время, мониторинг показателей свертывания крови не рекомендован.
Прямые ингибиторы тромбина — дабигатран (прадакса) — пероральная форма, обладает длительным действием. Период полувыведения после приема однократной дозы составляет 8—10 ч, при многократном применении — 12—17 ч. Эффект препарата не зависит от приема пищи, алкоголя, лекарств (активности цитохрома Р 450), выводится почками в неизмененном виде, не ингибируется тромбоцитарным фактором 4, не вызывает аутоиммунную тромбоцитопению. Может применяться у больных с ГИТ. Применяется в фиксированной дозе, наблюдается предсказуемый антикоагулянтный эффект (нет необходимости в контроле антикоагулянтного эффекта). Первая доза 110 мг через 1-4 часа после операции, затем со 2 суток — 220 мг (2 по 110 мг капсулы однократно в день), у лиц старше 75 лет 150 мг (2 капс по 75 мг), отсутствие необходимости индивидуального подбора дозы и лабораторного контроля.
При применении медикаментов, корригирующих состояние системы гемостаза, необходим лабораторный контроль. Так, при использовании НФГ и прямых ингибиторов тромбина — АЧТВ, непрямых антикоагулянтов — протромбиновое время (МНО), НФГ, НМГ и прямых ингибиторов тромбина — тромбиновое время, антиагрегантов — АДФ-агрегация.
Вопрос: По поводу новых антикоагулянтов. Как вам кажется, есть ли какие-то новые аспекты при лечении ревматических заболеваний? Мы уже много лет обсуждаем противовоспалительный эффект, антикоагулянтный эффект. Есть ли у вас какой-то материал по этой теме?
Ответ: Да, в настоящее время в Институте ревматологии утверждено и проводится исследование по применению прадаксы у ревматологических больных. Одна исследуемая группа больных — это больные, которые применяют прадаксу, контрольная группа — те больные, которые по каким-либо причинам не были переведены с варфарина на новый антикоагулянт. Пока о результатах говорить рано, но уже можно сказать, что на фоне приема прадаксы значительно удлинены показатели коагулограммы. Рецидив тромбозов одинаков в обеих группах. Геморрагические осложнения отмечались также с одинаковой частотой в исследуемых группах. Связь с воспалением — при ревматоидном артрите отмечается учащение случаев ТЭЛА, которые ассоциируются с активностью самого ревматоидного артрита, с воспалительными факторами. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей часто ассоциируется с кистой Бейкера.
Профессор П.А. Воробьев: Дорогие друзья! Я настолько был очарован В.А. Насоновой, что не могу не выступить. И поскольку было 2 доклада, один из которых исторически-вспоминательный, а другой — по моей специальности. В первом докладе меня удивило отсутствие антифосфолипидного синдрома. Я не понимаю, почему об этом не говорят, потому что это была совершенно фантастическая история. Мы с Валентиной Александровной познакомились в конце 70-х годов. Она выступала на гематологическом декаднике, где я, студент, болтался. Потом, когда я начал работать, со Страстного бульвара бежал к себе на Каширку, каждое утро встречал Валентину Александровну, идущую к себе на работу. Мне час еще, а она уже на Петровке где-то уже в 7.30 утра. Это первое, а второе — она ехала на метро. Кто у нас из директоров института на метро катается? Я что-то такого не встречал. Ну это ладно. Меня потрясало то, что она со мной здоровалась и разговаривала. Я ей никто, ну честное слово. Потом уже мы вместе оказались на Каширке, в медицинском городке. Появились какие-то совместные больные, совместные исследования...
Я все время об этом говорю, и это следует куда-то внести: первая статья по иммуннокомплексному васкулиту была у Валентины Александровны. Обсуждался вопрос об иммунных комплексах, что-то только начиналось. И тут раз: в «Терапевтическом архиве» статья об иммуннокомплексных васкулитах, передовая. Валентина Александровна фантастически ловила флюиды, появлявшиеся в западной литературе, тут же переводила на нашу «грешную землю». И это было важно, потому что это был «старт» для дальнейшей работы. И вот мне довелось, посчастливилось участвовать в работе по антифосфолипидному синдрому, по ведению беременных с этой патологией. Я делал плазмаферез. И оказалось, что наша публикация была первая в мире по этому вопросу. Для меня это важно, потому что я — первый участник печатной работы по плазмаферезу. Хотя этим много занимался З.С. Баркаган, но его публикации появились чуть позже. Мне кажется, что это была интересная тема. Благодаря Институту ревматологии я попал в Болгарию. В то время я уехал на помощь пострадавшим, когда произошел взрыв в Уфе, и не подал материал на конференцию в Болгарии. В общем, никто не знал, ехать мне или не ехать. В Первом Меде мне сказали, что никуда я не еду. Позвонили в Институт ревматизма. Валентина Александровна подтвердила, что меня там ждут, и я поехал. Затем я был вовлечен в сессию Академии наук, где также обсуждалась тема антифосфолипидного синдрома, и Валентина Александровна «сражалась» по этим вопросам с В.В. Серовым. Не скажу, что была драка, но доходило до обмена не очень вежливыми «любезностями». Все мы знаем, что с патологоанатомами у нас часто не совпадают точки зрения и постоянно приходится отстаивать свою. Но Валентина Александровна очень жестко отстаивала терапевтическую позицию. Не было такого, что «просто написать классификацию». Нет, это всегда обсуждалось многократно. И это важно, потому что это тоже своего рода развитие медицинской науки.
Что касается второго доклада, то тема очень важная. И тем более она важная, с точки зрения воспалительных вопросов, которые не известны ни коагулологам, ни тем более специалистам по атеросклерозу. А сейчас этому придают колоссальное значение, и воспалительная теория атеросклероза выходит на первое место. И я помню, что еще Валентина Александровна говорила о повышении частоты атеросклероза у больных с воспалительными заболеваниями, в том числе с ревматоидным артритом. Эту связь нужно выявлять и изучать. И здесь очень важны новые препараты. Важен опыт, потому что препараты применяются не так давно. Много о них еще не известно. Но что делать? Совсем не лечить? Работ сейчас много. Вот и у нас интересная кандидатская работа по тромбоэмболии с применением этих препаратов. Но наш опыт немного хуже вашего. И это понятно, потому что вы — институт и вы «отбираете» больных «рафинированных», а мы имеем дело с общей популяцией. Наблюдаются тяжелейшие кровотечения, например, на варфарине, из которых вывести больных невозможно. Нет препарата для стимуляции выработки витамина К1. Викасол не работает, а тот препарат, который работает — зарегистрирован только в ветеринарии. Это запредельная ситуация, но мы вынуждены это делать. Старики ужасно «переживают» варфарин. У них развиваются запоры, поносы, дисбактериоз, который так не любят в медицине. Он четко работает против варфарина, и на его фоне развиваются кровотечения. Смена препаратов одной фирмы на другую — это катастрофа. Никто реально не делает МНО в амбулаторных условиях так, как положено. Более 75% пациентов не попадают в «терапевтическое окно». И несмотря на то что это «стандарт» и все мы должны поклониться «варфариновой эпохе», но поскорее бы от него избавиться.
Мы занимаемся экономикой, поэтому знаем, каких безумных денег стоит кровотечение, так же как и тромбоэмболия. Наш опыт (это более 300 пациентов) показывает, что ксарелто несколько лучше прадаксы. Кровотечения и, главное тромбозов, на прадаксе больше. И вы знаете, что при коронарной патологии прадакса сейчас запрещена. Исследования прекращены, и этот препарат не используется при остром коронарном синдроме. Ну что делать. Это нормально, мы новые препараты изучаем, мы их «щупаем». Само направление таргетной терапии — воздействие на конкретный фактор, минуя все остальные этапы, крайне интересно. И это хорошо, что вы продолжаете эту тематику, потому что она сейчас везде — в хирургии, потому что ТЭЛА становится основным осложнением, в ревматологии — геморрагические и тромботические осложнения. Поэтому мне представляется все это очень интересным. Сегодня важный и насыщенный вечер, и мне приятно, что полный зал народа. Наверное, это в память Валентине Александровне тоже. Спасибо вам.
Академик Н.А. Мухин: Дорогой Андрей Иванович! Дорогие друзья! Сотрудники Института ревматологии! Сегодня замечательный вечер, потому что с одной стороны мы еще раз убедились, что среди величайших клиницистов нашей страны Валентина Александровна занимает совершенно особенное место. И это связано не только с огромным диапазоном клинических исследований, которые начинались и продолжались под началом Валентины Александровн. Это связано не только с той большой школой, которую она создала. Эта школа продолжает работать и сейчас. Среди выдающихся клиницистов нашей страны, только две фамилии произносятся как-то по-особому, душевно. Это Е.М. Тареев и В.А. Насонова. Мне посчастливилось повстречать Валентину Александровну и Евгения Михайловича, когда они активно начинали продвигать проблему системных заболеваний. Эта дружба, в том числе и творческая дружба двух великих клиницистов. Институт ревматологии в какой-то степени «продукт» этой дружбы. То единство нашей клиники с Институтом ревматологии — подтверждение этому. Когда не стало Евгения Михайловича, мы первые начали «Тареевские чтения», где выступала и Валентина Александровна. Это было 25 лет назад. И мы все это помним. Валентина Александровна красивая, прекрасно говорившая всегда, волнительная. Я рад, что наша дружба с Институтом ревматологии сохраняется и надеюсь в дальнейшем она будет еще более активной. Валентина Александровна очень любила искусство во всех его проявлениях, настоящее классическое искусство. Нередко можно было увидеть Валентину Александровну с Евгением Львовичем в консерватории. И когда видишь Валентину Александровну, обсуждающую концерт в антракте, то становилось как-то особенно тепло. Этот образ, который у всех нас есть, образ Валентины Александровны — очень живой. Я часто задаю себе вопрос: «А как бы поступила на моем месте Валентина Александровна или Евгений Михайлович?» Потому что я знаю, что они бы одинаково поступили. Настолько они были близки в понимании проблем и жизненных, и медицинских. Поздравляю всех нас с тем, что мы снова имеем возможность говорить о Валентине Александровне, как будто она жива и среди нас. Спасибо.
Академик Е.Л. Насонов: Спасибо большое, Андрей Иванович, Николай Алексеевич, Павел Андреевич! Я вышел только по одной причине. Я считаю, что не имею право говорить какие-то вещи. Я могу сказать только, что я счастлив от того, что вы, Андрей Иванович, сегодня с нами. Потому что это история отношений, дружбы, любви и симпатии колоссальной. У меня огромное количество фотографий, где вы рядом сидите, председательствуете. Я хочу сказать, потому что у меня столько эмоций. Я вышел на трибуну только для того, чтобы от всего сердца поблагодарить Вас, Андрей Иванович: вы все время говорите, что в нашей стране есть традиции. К сожалению, происходят некие процессы. Но наша сегодняшняя встреча на заседании Московского терапевтического общества оставляет надежду на то, что, несмотря на происходящее с Академией наук, все-таки останемся, настоящими врачами, настоящими людьми. Я скажу сейчас вещь, которая может понравиться или не понравиться. Перед тем как приехать на Общество, я был в Онкоцентре. Давыдов М.И. попросил сказать слова благодарности Валентине Александровне. Он ее очень любил, очень ценил. И я не могу не выполнить его просьбу и пожелание. Я хочу выразить благодарность Н.А. Мухину, которого с Валентиной Александровной связывали теплые чувства. Андрей Иванович, Вам колоссальный поклон. Спасибо за возможность сегодня выступить.
Академик А.И. Воробьев: Теперь говорить буду я. Понимаете, говорить трудно. Я постараюсь объяснить, в чем дело. Женя, дорогой, ты большой человек, но все-таки ты был Женя. Ну, стал Евгений Львович. Я понимаю, что праздник сегодня, но у меня появились совершенно нетривиальные мысли. Я ехал сюда по Арбату, потом по Знаменке мимо Министерства обороны. Бюст Устинова, Жукова. Узнал, конечно. И я подумал: «Великие люди, полководцы!» Я приехал оттуда, где проходил фронт под Москвой, а он проходил по окраинам. Потом там долго оставалась колючая проволока. Мы, конечно, славим наших полководцев. Понимаете. Я хорошо помню оборону Москвы. Помню эти героические имена. Тогда в газетах мелькали Рокоссовский, Конев, Власов. Они были одними из выдающихся генералов, оборонявших Москву. Жуков. Конечно, всем руководил Жуков. Гитлер ведь не хотел штурмовать Москву. Он боялся городских уличных боев. Но он был абсолютно уверен, что город пал и предупредил своих: «Не позволяйте им выходить из города. Мы их там уморим голодом». Я всегда считал, что нас спасала наша армия, но спасала и феноменальная глупость Адольфа Гитлера. Он стал командовать своей армией сам. Не гением он был. Ну, Бог с ним. Это полководцы. А вот теперь давайте сообразим. Тем, кто помоложе, это не очень легко. Каждый четвертый больной в моей палате с пороком сердца. Института ревматизма тогда не было. Я работал в больнице Министерства путей сообщения. Нашим руководителем был И.А. Кассирский, у которого была теплая дружба с Валентиной Александровной. И вот представляете, каждый четвертый с пороком. Кассирский издал книгу, посвященную аускультативной диагностике пороков. Это было главным направлением нашей терапии. Он издал и книгу лекций по ревматизму. Когда он впервые вышел с разговором о том, что при ревматизме нужен пенициллин, на него махнули рукой и просто обсмеяли. А у нас был уже большой опыт лечения β-гемолитического стрептококка. Все эти работы А. Нестеров — однокурсник и приятель Кассирского и, конечно, В.А. Насонова. Для меня Валентина Александровна Насонова — это некое подобие тех полководцев, которые спасали страну. Ведь речь идет о миллионах больных. Ну, я понимаю, работы по ревматоидному артриту, но ревматизм — это был ужас. Это была патология всесоюзная. Насонова для меня — это где-то там, где Конев, Рокоссовский. Но считать только — не сколько убил, а сколько спасла. Это так, и никуда от этого не уйдешь. Иммуннокомплексный синдром. Я ведь его не знал. И когда мы лоб в лоб столкнулись с совершенно непонятной болезнью Вальденстрема, которую нам «подбросили» (имеется в виду президент Алжира Бумедьен — прим. редактора). И нам голову «не открутили» только потому, что мы глупостей на натворили, ни диагностических, ни терапевтических. Тогда впервые при иммуннокомплексах «пошел» плазмаферез. Это не игрушки. Серьезная работа.
Сегодня для меня праздник, для всех вас праздник, потому что мы сегодня вспоминаем и друга нашего, и замечательного выдающегося клинициста. У нас были очень хорошие отношения, но я ей всегда говорил: «Понимаете, Валентина Александровна, мне эта ваша новая ревматическая лихорадка в печени сидит!» А она мне отвечала: «Андрей. Ну зачем плевать против ветра! Есть новая классификация и все!» Я не понимаю и не принимаю эту международную классификацию.
Никакого почтения у меня к ней нет. Какая к черту лихорадка! Вы много видели ревматизма с лихорадкой? Да где он? Это редкость, а не обыденность. Ну вот и надо писать свои классификации с расчетом на Москву, а не на Буэнос-Айрес. Я живу в темной Москве, и я не люблю менять названия болезней. Мне это кажется неким недомыслием. Рак... Ну дурацкое название! Ну давайте заменим. Обозвали лимфогранулематоз болезнью Ходжкина. На черта мне это нужно. Ходжкин описал не совсем ту болезнь. И вообще, мы ушли от авторских названий. Я на эту тему могу долго и серьезно говорить. Но Насонова — это обуздание ревматизма. Что же касается ревматоидного артрита, то это другой ревматоидный артрит. Тот, который был в ее время и во время моей молодости значительно отличался от того, что сейчас. Интересный и гораздо более редкий, но другой.
Второй доклад — это вроде бы все та же тема — система свертывания. Знаете, у меня такое ощущение, что когда мы «расчихвостили» ревматологию и стали ее понимать, мы обязаны были сказать себе: «Ребята, смотрите на вещи просто». Вот я уже говорил, что нам сегодня приходится много работать. Меня жизнь «вытолкнула» на гематологию. Хотя мой учитель Кассирский обижался, когда его называли гематологом и шлепал за это по языку довольно серьезно. Да и я какой к черту гематолог. Если меня строго спросить, чем больше всего занимался... кардиологией. Ну, здесь нет Е.И. Чазова, поэтому он не будет подпрыгивать. Понимаете, какая вещь: занимаясь онкологией, я постоянно должен отталкиваться от тромбогенности. Ну и что помогает? Что годами позволяет не видеть тромбоэмболии легочной артерии? Ну, во-первых, внимательный врачебный подход. Если у больного заболела и отекла нога — это тромбоз глубоких вен. И не забывайте, прекрасно работает гепариновая мазь и гепарин. Только я напоминаю, что наше совершенно гениальное руководство, найдя деньги на зимнюю олимпиаду в субтропиках, на вашу прадаксу денег не находит (громкие аплодисменты в зале). Ну, я вам так скажу: тридцать седьмой год я ведь тоже помню. Тюрьму советскую я узнал в 1936 г., когда стал круглым сиротой враз. Мне было 8 лет. Но надо, как говорил Маяковский, смотреть на вещи просто. Иначе мы можем заблудиться. Понимаете, я не могу определять тромбоз тазовых вен. Тут клиника пасует. Но если девочка принимает контрацептивы, то есть большой риск получить тромбоэмболию. И вы ничего не можете сделать. А вот ревматоидный артрит, переломы, коксартроз с тяжелой операцией — здесь гепарины. Иногда немножко заменяем фраксипарином, но ничего лучше гепарина у меня сегодня нет. И я слышал про аутоиммунную тромбоцитопению при гепарине. Мне уши просверлили мои реаниматологи. Ну, сколько у вас этих случаев? Один. Конечно, я живу на земле и должен и то и другое учитывать. Бывает ли гепариновая кровоточивость? Только там, где инъекции. От фраксипарина не бывает. Ну а кровотечения желудочно-кишечные от гепарина? Может и бывает, но я не видел. Если я не видел, то это серьезный довод. Для меня показатель фибринолитической активности достаточно показателен. Но доступен ли он в обычном рядовом стационаре? Я хочу поблагодарить вас за доклад, за огромный охват темы, но нам с вами надо как-то собраться с силами.
Опубликовано в Вестнике МГНОТ №9 (148) Октябрь 2014