В 50-х годах XX в. было обнаружено повышение АСТ в крови больных с инфарктом миокарда. В 1979 г ВОЗ включила биохимические маркеры в критерии диагностики инфаркта миокарда. Известно большое количество кардиоспецифических ферментов, из них наиболее специфичны миоглобин, сердечные тропонины, КФК-МВ.
В 2012 г. в рекомендациях предложено определение инфаркта миокарда: он может быть установлен при повышении или последующем понижении уровня кардиоспецифических ферментов, предпочтительно тропонинов, выше 99 перцентиля в сочетании хотя бы с одним из следующих признаков: а) симптомы ишемии миокарда, б) появление ишемических изменений на ЭКГ, в) патологические зубцы Q на ЭКГ, г) уменьшение жизнеспособного миокарда или появление региональных нарушений сократимости при визуализиции, д) выявление коронарного тромбоза при ангиографии.
Чувствительность тропонинов — 95—100% в интервале 12—16 часов от начала клинической симптоматики. Высоки и показатели специфичности. Для подтверждения диагноза инфаркта миокарда рекомендуется определение тропонина в нескольких анализах — минимум в 2-х: при поступлении и в динамике через 6—9 часов. Отрицательные анализы, полученные через 8 и более часов от начала клинической симптоматики, позволяют надежно исключить диагноз инфаркта миокарда.
Повышение концентрации тропонинов отражает лишь факт некроза миокарда, но не дает представления о его причинах. Поэтому при отсутствии типичной картины ишемии миокарда необходимо исключить другие болезни: ТЭЛА, диссекция аорты, ХПН, ХСН, миокардит, инфильтративные заболевания миокарда, сепсис, кардиальные операции, большие некардиальные операции. Повышение тропонина всегда расценивается как признак повреждения миокарда. Также следует различать острое повышение тропонина от хронического: повышение концентрации без последующей типичной динамики этого маркера и при отсутствии типичных проявлений ишемии миокарда должно наводить на мысль об иной этиологии повреждения миокарда.
Сердечные тропонины являются независимым фактором риска неблагоприятного прогноза. Они позволяют оценить риск развития инфаркта миокарда и смерти в ближайшие 30 дней и прогноз на год и более, позволяют выделить группу высокого риска и определить тактику лечения у пациентов с ОКС, в особенности у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST. Однако отсутствие повышенного уровня тропонина не всегда свидетельствует о низком риске.
Проблемой является недостаточная стандартизация тестов на тропонин, особенно тропонина I, поэтому его диагностические уровни могут варьировать в широких пределах от 0,1 до 2 нг/мл. Все зависит от конкретной генерации тест-системы на тропонин и примененных моноклональных антител к тропонину. Основным недостатком тестов на тропонин являются низкие показатели чувствительности в первые 6 час от начала клинической симптоматики инфаркта миокарда. Это служит поводом к созданию более чувствительных тестов, которые выявляют более низкий уровень тропонина в крови.
В рекомендациях Европейского Общества Кардиологов от 2011 г. по ведению пациентов с ОКС без подъема сегмента ST было предложено использовать высокочувствительные тропонины, которые превышают традиционные тесты на тропонин по диагностической значимости. Тесты на высокочувствительные тропонины имеют 2 преимущества: они определяют тропонины у здоровых лиц и позволяют определить «нормальный» уровень тропонинов. С помощью таких тестов можно отслеживать динамику уровня тропонина во время развития ОКС еще до того момента, как они превысят 99 перцентиль, что позволяет оценить направление развития ОКС и вероятные исходы.
Были предложены следующие возможные механизмы «нормального» высвобождения тропонинов в кровь:
• маломасштабный некроз миоцитов, который может быть связан с ишемическим, воспалительным, инфильтративным процессом миокарда или токсическими причинами;
• апоптоз или запрограммированная смерть клеток;
• нормальный метаболизм кардиомиоцитов, высвобождение из них продуктов протеолитической деградации тропонинов;
• повышенная проницаемость клеточных стенок;
• образование и высвобождение мембранных везикул.
С помощью высокочувствительных тестов можно подтвердить или опровергнуть диагноз инфаркта миокарда уже в первые 2—6 ч. от начала клинической симптоматики. Исследованиями продемонстрировано преимущество этих тестов и перед другими кардиомаркерами некроза, такими как КФК, КФК—МВ и миоглобином.
Согласно рекомендациям Европейского Общества Кардиологов следует использовать быстрый протокол диагностики с применением высокочувствительных тропонинов, их необходимо измерять при поступлении и в динамике через 3 часа. Если при поступлении уровень тропонина у пациента ниже нормы и с момента болевого синдрома прошло более 6 часов, то диагноз инфаркта миокарда может быть исключен с высокой вероятностью. Если уровень тропонина ниже нормы и с момента болевого синдрома прошло менее 6 часов, то необходимо провести повторные измерения еще через 3 часа. Если через 3 часа уровень тропонина не изменился, отсутствует болевой синдром, а также имеет низкий риск по шкале GRACE, то инфаркт миокарда исключается. Пациенту необходимо проведение нагрузочного теста. Если через 3 часа имеется динамика уровня тропонина, то ставится диагноз инфаркта миокарда, пациенту показано инвазивное лечение. Если при поступлении отмечается высокий уровень тропонина на фоне выраженной клинической симптоматики, то нет необходимости в повторном проведении теста, и пациенту необходимо инвазивное лечение. Если же при поступлении отмечается незначительное повышение уровня тропонина выше верхней границы нормы, то необходимо провести повторный тест через 3 часа, при отсутствии динамики — проводить дифдиагноз с другими заболеваниями.
Недостатки высокочувствительных тестов: их применение привело к повышению чувствительности в ранние сроки ОКС, но с другой стороны — к снижению специфичности. Выявление повышенного уровня высокочувствительного тропонина возможно не только при инфаркте миокарда, но и при неишемическом некрозе кардиомиоцитов. Отсутствует единая стандартизация высокочувствительных тестов на тропонин. Пока данные тесты не нашли широкого применения, особенно в РФ.
Такие маркеры, как КФК—МВ и миоглобин также имеют ряд недостатков. Миоглобин может определяться уже через 2 часа от начала ангинозных болей, но он имеет низкую специфичность, что является его недостатком. Уровень миоглобина может повышаться при ХПН, поражениях скелетных мышц, при большой физической нагрузке. По сравнению с миоглобином КФК—МВ является более специфичным маркером, но менее чувствительным в первые 4—6 часов от начала клинической симптоматики. Однако этот маркер продолжает активно применяться в клинической практике при невозможности применения тропониновых тестов, а также в дополнение к ним.
Таким образом, потребность в маркере некроза миокарда, который был бы и высокочувствителен и информативен на ранних стадиях инфаркта миокарда, по-прежнему остается высокой. Продолжается поиск принципиально новых биохимических маркеров. Активно изучаются карбоангидраза III, миелопероксидаза, матриксная металлопротеиназа, плацентарный фактор роста, модифированный ишемией альбумин, ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (PAPP-A), сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК). Последний является маркером некроза миокарда, остальные — показателями оксидативного стресса и сосудистого воспаления. В качестве маркеров некроза миокарда предлагалось также использовать определение в крови легких цепей миозина, гликогенфосфорилазы ВВ и белка, связывающего кальций S100a. Однако ни один из них не продемонстрировал преимущества над традиционными кардиомаркерами некроза как по чувствительности, так и по специфичности.
Представитель семейства белков, специализирующихся на транспорте свободных жирных кислот — сБСЖК. Выделяют 9 типов белков, связывающих жирные кислоты: сердечные, мышечные, тонкокишечные, толстокишечные, печеночные, адипоцитарные, эпидермальные, мозговые, миелиновые и тестикулярные. Сердечный БСЖК представляет собой низкомоллекулярный белок, в большом количестве содержащийся в кардиомиоцитах. Белок осуществляет связывание и транспортировку жирных кислот внутри клетки, а при повреждении клеточной мембраны он поступает в кровоток. Диагностически значимое повышение сБСЖК отмечается уже через 2 часа от начала ангинозных болей. Максимума он достигает через 6 час и нормализуется через 18—24 часов.
Он очень схож с миоглобином, не только по динамике своей в крови при инфаркте миокарда, но и по молекулярной массе, а также по преимущественному расположению в клетках сердца и скелетных мышц. Однако сБСЖК отличается более высокой кардиоспецифичностью в сравнении с миоглобином. В сравнении с другими традиционными кардиомаркерами некроза сердечный белок отличается высоким показателем чувствительности, особенно в первые 6 часов от начала заболевания, по специфичности он сопоставим с другими маркерами.
В 2010 г. были опубликованы данные метаанализа по применению сБСЖК в качестве способа ранней диагностики инфаркта миокарда: установлено, что его средняя чувствительность и специфичность составляют 84%. Был сделан вывод, что этот белок не может использоваться в качестве единственного способа диагностики инфаркта миокарда.
В 2007 г. Общество Национальной Клинической Биохимии США включило сБСЖК в перечень рекомендованных биомаркеров некроза. К 2011 г. в Европейских рекомендациях Общества Кардиологов по ведению пациентов с ОКС без подъема ST этот белок упомянут в качестве маркера, который может улучшить раннюю диагностику инфаркта миокарда.
Чувствительность и специфичность тестов сопоставимы у сБСЖК и высокочувствительных тропонинов. Большинство исследований проводилось с помощью количественного иммуноферментного анализа, и была подтверждена его высокая диагностическая значимость. Однако он не может быть широко применен в клинической практике, так как требует особых условий, времени и затрат. Интерес представляют качественные экспресс-тесты, основанные на иммунохроматографическом методе и позволяющие определить в течение 20—30 мин уровень сБСЖК. Для постановки тестов требуется несколько мл цельной венозной крови, результат будет получен в течение 5—30 мин в зависимости от концентрации сБСЖК (размеров некроза миокарда).
В 2012 г. в России было завершено многоцентровое исследование «ИСПОЛИН», которое проходило в 24 центрах, включало около 1000 больных. Цель — сравнение чувствительности и специфичности качественного теста на сБСЖК и сердечные тропонины в ранние сроки ОКС (до 12 часов). Было показано, что качественный тест на сБСЖК превосходит качественный тест на тропонин в первые 12 часов ОКС по чувствительности, незначительно уступая по специфичности. Был сделан вывод, что качественный тест на сБСЖК позволяет в ранние сроки ОКС точнее диагностировать инфаркт миокарда по сравнению с качественным тестом на тропонин и может быть рекомендован для применения в клинической практике.
Показаниями к применению качественного теста на сБСЖК в клинической практике являются ранняя диагностика инфаркта миокарда (первые 12 часов), диагностика инфаркта миокарда при нетипичной картине заболевания, при отсутствии подъема ST, неспецифических изменениях ЭКГ.
Функциональные характеристики вышеописанных тестов, простата их постановки, отсутствие необходимости в специальном оборудовании, быстрота получения результатов позволяют использовать их в качестве «прикроватных» тестов и применять их на приеме в поликлинике, в машине скорой помощи, на дому, в стационаре.
Повышение уровня сБСЖК более 8 нг/мл (в первые 48 часов от начала болей) является независимым предиктором смерти и фатальных сердечно-сосудистых событий. Одновременное исследование 3 маркеров — тропонин, сБСЖК и натрийуретический пептид — повышает их прогностическое значение. Показана независимая связь повышенного уровня сБСЖК с неблагоприятным прогнозом даже в отсутствии повышенного тропонина. В российском исследовании показано, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST повышение уровня сБСЖК в ближайшие 6 часов от начала болей является независимым предиктором неблагоприятного прогноза заболевания в ближайший год.
Помимо повреждения миокарда, уровень сБСЖК может повышаться в крови при ряде других заболеваний и состояний, которые являются ограничениями применения этого белка в качестве маркера некроза: острое нарушение мозгового кровообращения, ХПН III—IV стадии (снижается клиренс сБСЖК), воспалительные заболевания сердца (бактериальные, вирусные, аутоиммунные), пароксизм фибрилляции предсердий, свежие травмы, ранения с повреждением органов, обширные ожоги и интенсивная физическая нагрузка непосредственно перед исследованием, дефибрилляция — через 1—2 часа после проведения (повышение тропонина при этом не наблюдалось) операций на сердце.
Вот перечень требований к оптимальному маркеру некроза миокарда: обладать абсолютной кардиоспецифичностью, высокой чувствительностью в отношении некроза миокарда, достигать в крови диагностически значимого уровня в течение короткого времени после начала симптомов и сохраняться в течение многих дней, уровень в крови должен коррелировать с размерами некроза миокарда, выведение маркера должно быть предсказуемым и не зависеть от коморбидных состояний, определяться быстрым, недорогим и надежным методом.
Ни один из существующих кардиомаркеров полностью не соответствует данным критериям, поэтому поиск оптимального маркера продолжается.
Вопрос: Почему сБСЖК не может быть единственным критерием?
Ответ: Он еще не рекомендован для клинической практики и не принят мировым сообществом в качестве универсального маркера некроза миокарда. Помимо этого, у него есть вышеперечисленные ограничения, которые часто встречаются (например, почечная недостаточность) и могут приводить к ложноположительным результатам.
Вопрос: Как Вы думаете, в связи с чем тест может быть положительным при некоронарогенных ситуациях?
Ответ: Таких ситуаций много, например, инсульт может дать ложноположительный результат, так как изоформы сердечного белка находятся не только в кардиомиоцитах, но и в нейронах. При этом сердце не повреждено. Также ложноположительный результат может быть при неишемическом некрозе кардиомиоцитов. Это такие ситуации повреждения миокарда, как ТЭЛА, диссекция аорты, миокардиты, инфильтративное заболевание миокарда.
Вопрос: Сопоставление есть сердечного белка с тропонином?
Ответ: Сердечный белок превосходит традиционные тесты на тропонин в первые 6 часов от начала ангинозных болей в связи с тем, что он быстрее вымывается в кровоток.
Вопрос: А что-то из своих данных вы можете привести?
Ответ: На базе нашей кафедры было проведено исследование, которое включило в себя 100 пациентов с ранними сроками ОКС, основным критерием включения был болевой синдром не более 2 часов от начала симптоматики. Суть исследования заключалась в сравнении диагностической эффективности сердечного белка, измеренного качественным экспресс-тестом, с традиционным кардиомаркерами: миоглобином, тропонином, КФК–МВ. Все маркеры исследовались в динамике, через 2, 6 и 24 часов от начала ангинозных болей. Показано, что сердечный белок превосходит по чувствительности все перечисленные маркеры через 2 часа от начала болей, через 6 часов он был уже сопоставим с остальными маркерами, а в тесте через 24 часа он был худшим из всех. По специфичности он был сопоставим со всеми исследованными кардиомаркерами. Миоглобин при этом показал наихудшую специфичность.
Комментарий Ф.Ю. Копылова:
Надо сказать, обращаясь к истории развития диагностики инфаркта миокарда, что тропонины вошли в клиническую практику сравнительно недавно. Если разложить все симптомы инфаркта миокарда и их вес в диагностике, то получится простая математика: биохимический маркер превосходит все остальные имеющиеся признаки и по чувствительности, и по специфичности, поэтому он ставится на 1 место, и на нем основывается постановка диагноза. Однако у тропонина есть определённая ахиллесова пята — это временной разрыв до 6 часов, когда и чувствительность, и специфичность его не высоки. Поэтому в момент принятия врачом решения в этот период времени на тропонин полагаться нельзя. Таким образом, определение сБСЖК должно стать дополнительной методикой в ранние часы.
Опубликовано в Вестнике МГНОТ №8 (147) Сентябрь 2014